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APOPTOSE

 

 

 

 

 

 

 

Apoptose

L'apoptose (ou mort cellulaire programmée) est le processus par lequel des cellules déclenchent leur autodestruction en réponse à un signal. C'est l'une des voies possibles de la mort cellulaire, qui est physiologique, génétiquement programmée, nécessaire à la survie des organismes multicellulaires. Elle est en équilibre constant avec la prolifération cellulaire. Contrairement à la nécrose, elle ne provoque pas d'inflammation : les membranes plasmiques ne sont pas détruites, du moins dans un premier temps, et la cellule émet des signaux (en particulier, elle expose sur le feuillet externe de sa membrane plasmique de la phosphatidylsérine, un phospholipide normalement constitutif de son feuillet interne) qui permettront sa phagocytose par des globules blancs, notamment des macrophages.

L'apoptose (du grec : apo, « au loin » et ptosis, « chute ») a été mise en évidence en 1972 par John Kerr, Andrew Wyllie et Alastair Currie lors de l'étude de tissu par microscopie électronique1.
Ils choisirent ce mot apoptosis pour décrire le phénomène de mort cellulaire naturelle. Ce mot provient d'une locution grecque évoquant la « chute des feuilles »2. Elle avait déjà été employée en médecine par Hippocrate de Kos (460-377 av. J.-C.) dans son traité Des Instruments de réduction pour décrire la décomposition des tissus après la mort (« chute des os »)2,3.

Exemples de rôles physiologiques[modifier | modifier le code]
Morphogenèse[modifier | modifier le code]
L'apoptose joue un rôle dans la formation du corps d'un organisme, par exemple l'émergence des doigts. Au début de sa formation, la main ressemble à une moufle (ou une palme), puis les cellules se trouvant entre les futurs doigts disparaissent. De même, la disparition de l'appendice caudal, chez le fœtus humain, est due à ce phénomène d'apoptose. La régression de la queue chez les têtards lors de leur métamorphose en grenouille est elle aussi due à l'apoptose.
Elle joue un rôle dans la formation du cerveau : très tôt dans l'embryogenèse, le cerveau subit une vague apoptotique qui le remodèle. Ensuite, les neurones forment entre eux des liaisons synaptiques au hasard [réf. nécessaire], et une deuxième vague apoptotique élimine ceux qui n'ont pas établi de liaisons utiles.
Elle peut également avoir un rôle moteur, la rétraction des cellules mortes entraînant la mobilisation des tissus voisins. Ce mécanisme a notamment été décrit chez l'embryon de la drosophile4.

Système immunitaire[modifier | modifier le code]
En réponse à l'apparition d'un antigène étranger dans le corps, des lymphocytes B se mettent à produire chacun un anticorps particulier, en recombinant au hasard leurs gènes d'immunoglobulines (recombinaison VDJ). Ceux qui produisent des anticorps inactifs ou autoimmuns sont éliminés par apoptose. En cas d'infection virale, les lymphocytes T cytotoxiques produisent des molécules toxiques pour les cellules infectées ; ils sont détruits par apoptose lorsque l'infection est maîtrisée. C'est le cas dans l'infection par le VIH, mais cette voie entraîne par la suite des effets néfastes car les LT4 détruits en grande quantité ne peuvent plus sécréter les interleukines à l'origine de la sélection et de l'amplification clonale.

Différenciation intestinale[modifier | modifier le code]
Les cellules intestinales sont en perpétuel renouvellement (avec une durée de vie de quelques jours seulement) et migrent du bas des cryptes vers le sommet des villosités intestinales de l'intestin grêle où elles assurent leur fonction d'absorption des nutriments. Ultimement elles se décrochent et enclenchent un phénomène apoptotique particulier appelé anoïkose, dû à la perte de contact cellule-cellule ou cellule-matrice extracellulaire.

Dédifférenciation mammaire[modifier | modifier le code]
Les acini des glandes mammaires après la période d'allaitement, et en absence du maintien du signal de prolifération/différenciation dû à la prolactine, vont se résorber, et perdre un nombre important de cellules épithéliales par un processus d'apoptose.
Causes[modifier | modifier le code]        •    Une cellule normale a constamment besoin que le corps lui confirme son utilité, aux moyens de facteurs de croissance. La perte de ces signaux peut déclencher un processus apoptotique.        •    Des signaux émis à la suite des dommages subis par l'ADN (par exemple à la suite d'une irradiation aux rayons UV ou aux rayons X) sont capables de déclencher l'apoptose: en effet c'est alors soit une cellule potentiellement cancéreuse, soit une cellule totalement dysfonctionnelle. Dans les deux cas, cette cellule doit être éliminée sans dommage pour le reste du tissu adjacent.        •    Des signaux hormonaux, notamment par les glucocorticoïdes, peuvent déclencher l'apoptose. C'est un mécanisme important, de régulation du système immunitaire.        •    Pression sur le réticulum endoplasmique : lorsqu'une cellule a un problème dans la conformation d'une protéine, qui aboutit à une accumulation de cette protéine dans le réticulum endoplasmique, elle peut entrer en apoptose.        •    La perte des contacts entre certaines cellules, ou bien entre ces cellules et leur matrice extracellulaire environnante induit de façon extrêmement rapide un processus apoptotique appelé anoïkose.        •    L'apoptose peut aussi être causée par la dégradation des télomères des chromosomes. Elle peut être inhibée par les télomérases. Ce processus est aussi appelé horloge biologique.   


        Une cellule enclenche un processus apoptotique. Il s'agit là d'un des multiples scénarios de l'apoptose : le processus est ici déclenché à la suite des signaux émis par une cellule voisine. La cellule en apoptose transmet un signal indiquant aux phagocytes, qui font partie du système immunitaire, d'effectuer leur travail de phagocytose.    L'apoptose se manifeste sur ces cellules isolées (non regroupées). On constate sur les cellules concernées une compaction et une marginalisation de la chromatine nucléaire (pycnose) ainsi qu'une convolution des membranes cytoplasmiques et nucléaires et une condensation du cytoplasme.
L'intégrité des membranes est conservée au cours du processus apoptotique évitant ainsi toute réaction inflammatoire. Les corps apoptotiques sont protégés par une enveloppe membranaire issue de la convolution des membranes.

Désassemblage cellulaire au cours de l'apoptose5[modifier | modifier le code]
Étape 1 : purge de la membrane apoptotique[modifier | modifier le code]
Lors de l'induction de l'apoptose par voie extrinsèque (activée par les récepteurs transmembranaires) ou intrinsèque (par l'intermédiaire des mitochondries)6, la cellule en train de mourir peut générer des renflements ou des blebs ou bulles à la surface de la cellule, un processus connu sous le nom de claquage d'une membrane apoptotique6. La purge membranaire apoptotique est considérée comme la première étape (étape 1) du désassemblage des cellules apoptotiques, qui peut apparaître sous la forme de petites bulles superficielles aux premiers stades de l'apoptose ou de grandes bulles dynamiques membranaires aux étapes ultérieures7,8. La formation de grandes bulles de membrane dynamiques pourrait faciliter la fragmentation des organites tels que le noyau au cours de la progression de l'apoptose7,9. Le saignement des membranes apoptotiques est régulé par un certain nombre de facteurs moléculaires, en particulier le facteur protéine kinase 1 associée à la famille Rho des petites GTPases contenant un enroulement hélicoïdal (ROCK1 (en)) activée par la caspase10,11.

Étape 2 : formation de protubérances membranaires apoptotiques[modifier | modifier le code]
Après le débordement de la membrane apoptotique, une cellule peut subir d'autres modifications morphologiques pour générer une variété de saillies minces de la membrane apoptotique, notamment des pointes de microtubules, des « apoptopodes » et des « apoptopodes en perles »12,13,14. La formation de ces saillies membranaires apoptotiques dépend souvent du type de cellule et représente la deuxième étape (étape 2) du désassemblage des cellules apoptotiques7,8 (figure 1). Par exemple, des pointes de microtubules ont été observées sur des cellules épithéliales squameuses apoptotiques12. Mécaniquement, la formation de pointes de microtubules dépend de la polymérisation des microtubules et de l'établissement du réseau de microtubules12. La formation de pointes de microtubules se réalise pour faciliter la séparation des bulles de membrane, ainsi que la distribution du contenu nucléaire dans les bulles de membrane12. Plus récemment, un autre type de saillie de la membrane apoptotique moins rigide et semblable à des cordes, appelée « apoptopodes » (« pieds de la mort »), a été identifié sur les cellules T, les thymocytes et les fibroblastes apoptotiques13. À l'instar des pointes de microtubules, la formation d'apoptopodes peut induire une séparation des blebs de la membrane13. En outre, les monocytes apoptotiques peuvent générer un autre type de saillie de la membrane apoptotique, appelée apoptopode perlée, qui ressemble à une « perle sur chaîne »14. La formation d'apoptopodes perlés commence par la génération et l'allongement d'une saillie semblable à l'apoptopode, qui se segmente et se présente sous la forme d'une chaîne de perles14. Actuellement, le seul régulateur moléculaire connu de la formation d'apoptopodes perlés et d'apoptopodes est le canal membranaire activé par la caspase PANX1 (en) (pannexine 1)13,14.

Étape 3 : fragmentation cellulaire[modifier | modifier le code]
Enfin, la libération de corps apoptotiques individuels liés à la membrane (généralement considérés comme ayant un diamètre d'environ 1 à 5 microns) représente l'étape finale (étape 3) du désassemblage des cellules apoptotiques7,8. Bien que le mécanisme à la base du processus de fragmentation final ne soit pas bien défini, la dissociation des corps apoptotiques de différents types de saillies membranaires apoptotiques peut nécessiter une contrainte de cisaillement ou peut-être même une interaction avec les cellules voisines7. Il convient de noter qu’en plus des corps apoptotiques, des vésicules membranaires d’un diamètre inférieur à 1 micron sont également libérées au cours de l’apoptose15.
* La libération de corps apoptotiques à partir de la cellule en train de mourir a été proposée pour faciliter la communication entre cellules par le biais de protéines, de micro-ARN et d'ADN présents sur / dans des corps apoptotiques16,7,17,18. Il a également été proposé que le désassemblage des cellules apoptotiques pourrait faciliter l'élimination des cellules mortes, car il pourrait s'avérer plus efficace pour une cellule phagocytaire d’engloutir des fragments cellulaires plus petits (c'est-à-dire des corps apoptotiques) plutôt qu'une cellule apoptotique comme un tout7,19.   
* apoptotique.    Mécanismes moléculaires[modifier | modifier le code]   

*         Mécanismes intracellulaires de régulation de l'apoptose.    Le mécanisme d’apoptose est gouverné par deux voies principales d’activation :        •    une voie dite extrinsèque, impliquant des récepteurs appartenant à la super-famille de protéines des récepteurs au facteur de nécrose tumorale (TNF de l'anglais : tumor necrosis factor) ;
    •    une voie dite intrinsèque mettant en jeu la mitochondrie ; cette voie est gouvernée principalement par des protéines appartenant à la super-famille de Bcl-2.   

    
Syndactylie, différenciation incomplète de deux orteils du fait d'une activité apoptotique défectueuse.
Ces deux voies conduisent à l’activation de protéases à cystéine (caspases) dites effectrices. Celles-ci sont responsables du clivage de plusieurs molécules, comme certaines protéines de structure, ce qui se traduit par des phénomènes morphologiques et biochimiques caractéristiques se terminant par le démantèlement de la cellule : exposition de phosphatidylsérine à la surface de la membrane cellulaire, arrêt de la réplication, fragmentation du noyau et du cytosquelette entraînant la formation de corps apoptotiques phagocytés par les cellules environnantes.

Voie extrinsèque[modifier | modifier le code]
Comme son nom l'indique, la voie extrinsèque de l'apoptose est déclenchée par un signal extérieur à la cellule. Par exemple, cette voie est empruntée lorsqu'un lymphocyte T cytotoxique déclenche la mort d'une cellule indésirable. Dans ce cas, par un simple contact de membrane à membrane, la cellule immunitaire induit l'activation des récepteurs Fas et l'apoptose de la cellule ciblée. Les mécanismes induits par FasR peuvent être étendus à ceux d'autres récepteurs de mort tels que DR4/TRAIL-R1 et DR5/TRAIL-R2. L'activation de FasR par son ligand induit le recrutement d'un complexe appelé DISC (Death-Inducing Signaling Complex) composé de molécules adaptatrices FADD (Fas Associated Death Domain) et des procaspases initiatrices -8 et -10. FADD se lie par l'intermédiaire de son propre domaine de mort (Death Domain ou DD) aux DD des récepteurs Fas par des liaisons homotypiques électrostatiques20. FADD contient également un domaine effecteur de mort (Death Effector Domain ou DED) qui, par des liaisons homotypiques hydrophobes21, permet le recrutement des caspases initiatrices. La formation de ce complexe entraîne, par un effet de proximité, l'autoclivage des caspases -8 et -10 qui sont alors relarguées dans le cytosol sous une forme dimérique active. Cela permet l'activation séquentielle des caspases effectrices, parmi lesquelles la caspase-3. Les caspases initiatrices -8 et -10 peuvent activer la voie intrinsèque via le clivage de la protéine Bid et ainsi amplifier le signal apoptotique22. Dans le cas de cellules dites « de type 1 », le déclenchement de l'apoptose n'est pas dépendante de la voie intrinsèque. Inversement, dans les cellules dites « de type 2 », l'activation de la voie intrinsèque est nécessaire à l'apoptose et son blocage résulte en la résistance des cellules à Fas.

Voie intrinsèque[modifier | modifier le code]
Par opposition à la voie extrinsèque, la voie intrinsèque (ou voie mitochondriale) de l'apoptose est généralement induite par des signaux internes à la cellule. Par exemple, cette voie est déclenchée par l'activation de p53 lors des dommages importants à l'ADN. L'activation de cette voie repose principalement sur la formation de pores de transition de perméabilité dans la membrane des mitochondries par l'ouverture du PTPC (Permeability Transition Pore Complex), un complexe multiprotéique de la membrane interne mitochondriale. Ces pores sont des canaux oligo-protéiques constitués au niveau de la membrane externe par la porine (ou VDAC : Voltage Dependent Anion Channel) et sur la membrane interne par l'ANT (Adenine Nucléotide Translocator). Cette phase d'activation s'accompagne d'une diminution du potentiel transmembranaire mitochondrial (Delta Psi m), suivi du gonflement de la matrice mitochondriale, d'une interruption du métabolisme énergétique aérobique et d'un stress oxydatif. Selon les modèles, il y a rupture ou ouverture de la mitochondrie, ce qui permet la libération dans le cytosol de molécules pro-apoptotiques normalement mitochondriales, telles que le cytochrome c, Smac/DIABLO, OMI/HtrA2, l'endonucléase-G ainsi que l’Apoptosis Inducing Factor (AIF). La phase de perméabilisation de la membrane mitochondriale n'est pas encore pleinement comprise. Néanmoins, celle-ci est décrite pour être sous le contrôle d'interactions complexes et dynamiques entre les membres pro- et anti-apoptotiques de la famille de Bcl-223. Les membres anti-apoptotiques (Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1) forment des hétérodimères avec les membres pro-apoptotiques Bax et Bak, contrebalancent leur activité et permettent la stabilité de la mitochondrie. Lorsque la mitochondrie est activée, par exemple lors d'une activation de FasR et par l'intermédiaire de Bid, celui-ci intéragit et active directement Bax et Bak. Cela induit la perte d'interaction entre Bax, Bak et les membres anti-apoptotiques de la famille de Bcl-2, leur oligomérisation, la formation des pores et le relarguage des protéines mitochondriales24. Une fois devenus cytosoliques, les facteurs pro-apoptotiques mitochondriaux vont avoir des cibles et des effets spécifiques. Le cytochrome c cytosolique s'associe à APAF1 et la procaspase-9 pour former un complexe nommé apoptosome. La caspase-9 est activée au sein de ce complexe et est capable dʼactiver à son tour les caspases effectrices comme la caspase-325. La procaspase-9 a plus dʼaffinité pour lʼapoptosome que la caspase-9 active ce qui permet une rotation/activation des procaspases-9 au sein d'un même apoptosome26. Smac/DIABLO et OMI/HtrA2 ciblent et inhibent les protéines de la famille des IAP (Inhibitor of apoptosis) favorisant ainsi l'activité des caspases27,28. Le facteur AIF est redistribué vers le cytosol puis vers le noyau cellulaire pour induire une mort par apoptose qui a la particularité d'être indépendante des caspases et ne nécessiter aucun autre intermédiaire29.

Fragmentation de l'ADN | modifier le code]
Durant l’apoptose, l’ADN est digéré de façon très spécifique en fragments dont les tailles sont des multiples de 180 paires de bases, ce qui cause une distribution très caractéristique des fragments d’ADN en « échelle » lorsqu'ils sont séparés par électrophorèse suivant leur taille. Cette taille est révélatrice de l'espacement entre deux nucléosomes consécutifs. Cette digestion est assurée par les protéines CAD (Caspase Activated DNase), existant en temps normal sous forme inactive en association avec une ICAD (Inhibitor of Caspase Activated DNase). Cette ICAD cache la séquence NLS de CAD et le clivage de cette association par une caspase va permettre à la protéine CAD de rentrer dans le noyau, qui jouera son rôle de DNase clivant l'ADN. La fragmentation de l'ADN est utilisée pour détecter des cellules en apoptose dans un tissu grâce à la technique du TUNEL (Terminal Transferase dUTP Nick End Labeling)30.
L'un des mécanismes de l'apoptose dans les cellules cardiaques post ischémiques semble consister en la nitration des protéines cellulaires par un excès de peroxynitrites31. Ces peroxynitrites induisent également l'apoptose des monocytes32 et des lymphocytes T33.
Par exemple quand les cellules ne reçoivent pas en permanence de leurs voisines des messages inhibant leur autodestruction, elles disparaissent spontanément.
Conséquences d'un dysfonctionnement de l'apoptose[modifier | modifier le code]

Maladies ou affections induites par le blocage de l'apoptose[modifier | modifier le code]

Les cellules cancéreuses sont généralement des cellules dans lesquelles ce mécanisme ne fonctionne plus. Elles survivent et se multiplient en dépit d'anomalies génétiques survenues au cours de la vie de la cellule, alors que normalement elles auraient dû être détruites par apoptose.
La réactivation du mécanisme d'apoptose a pu toutefois être obtenue chez des cellules cancéreuses de rat34.
Certains pathogènes empêchent l'induction de l'apoptose, comme HHV8 (herpesvirus responsable du sarcome de Kaposi), qui code la protéine v-FLIP, empêchant l'apoptose induite par les récepteurs de mort.
Certaines maladies neurodégénératives comme les tauopathies, sont également des maladies où les mécanismes apoptotiques sont impliqués, conduisant à la survie de la protéine tau pathogène qui peut alors s'accumuler anormalement, jusqu'à la mort de la cellule nerveuse. C'est le cas de la paralysie supranucléaire progressive, de la maladie d'Alzheimer, etc.

Maladies ou affections causées par l’activation intempestive de l’apoptose[modifier | modifier le code]

Des recherches récentes35 semblent montrer que le développement du sida en tant que maladie serait lié au déclenchement intempestif de l’apoptose des lymphocytes gérant la réponse immunitaire, ce qui permet le développement de maladies et infections opportunes. Cela ne remet pas en cause le rôle actif du virus VIH comme cause effective de cette maladie, bien que celui-ci soit bien détecté et tué par les lymphocytes.
Toutefois le blocage du virus par les anticorps produits par les lymphocytes conduirait le virus à produire avant sa destruction complète une réponse chimique de défense destinée à provoquer l’apoptose massive de tous les lymphocytes voisins, voire à faire fabriquer par les macrophages (qui absorberaient le virus neutralisé par les anticorps en même temps que le message chimique provoquant leur apoptose) cette réponse chimique qui provoquerait « à distance » le suicide de nombreux autres lymphocytes voisins alors même qu’ils n’ont jamais été directement en contact avec le VIH. En d’autres termes, le VIH provoquerait une réponse exacerbée du système immunitaire contre lui-même. C'est alors un effet « boule de neige », où un système morphologique est détourné de ses fonctions par une réponse non contrôlée, semblable à d’autres phénomènes auto-induits comme les allergies (elles aussi liées à un facteur déclenchant externe).
En provoquant cette réaction, une partie des copies du VIH parviendrait ainsi à échapper à l’action des lymphocytes T, dont un grand nombre se sont apoptosés après que quelques-uns d'entre eux seulement ont neutralisé de nombreux virus voisins. Cela expliquerait aussi pourquoi l'éradication totale du virus par le système immunitaire n’est pas possible sans une aide extérieure non sensible au phénomène de l’apoptose (une aide apportée par les médicaments anti-rétroviraux qui s'attaquent spécifiquement au VIH pour éviter que les lymphocytes s’en chargent en activant alors l'apoptose de leurs voisins par l'action ultérieure des macrophages éliminateurs)36.
La compréhension des mécanismes chimiques de l'apoptose pourrait ainsi pallier cette fragilité intrinsèque du système immunitaire, et permettre donc le développement d'un type de vaccin particulier, non destiné à activer la réponse immunitaire contre le VIH (puisque celle-ci a bien lieu naturellement et produit de nombreux anticorps) mais à bloquer le déclenchement intempestif de l'apoptose des lymphocytes T CD4 chargés de leur neutralisation (et de la neutralisation des autres sources d'infection). Dans le cas du sida, on ne sait pas exactement quel lymphocyte possède cette fragilité (dangereuse uniquement pour les autres types de cellules mais pas lui-même directement), mais on peut penser qu'elle se situe au niveau des macrophages chargés d'éliminer les virus neutralisés par les anticorps.

Ce comportement intempestif des mêmes macrophages (les poubelles de l’organisme qui peuvent générer par leur action des tas de produits toxiques et agents chimiques difficiles à éliminer isolément) est également impliqué dans d'autres types de réactions exacerbées de l’organisme comme certaines allergies (où cette réaction, très largement autoentretenue, se fait à destination d'autres types de cellules que les lymphocytes immunitaires), et est soupçonné également dans d'autres types de maladies dégénératives (qui possèdent aussi un facteur déclenchant externe, pas nécessairement de nature infectieuse) ou certaines réactions exacerbées face à un stress (par exemple l'extension des brûlures).

L'apoptose chez les plantes à fleurs (Angiospermes)[modifier | modifier le code]

Chez les angiospermes, l'apoptose est un processus majeur de l'immunité végétale, elle est observée en réponse aux stress abiotiques, et elle est considérée comme un élément clé du développement du gamétophyte37.

 

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A D N - L'émergence d'outils et de disciplines

 

 

 

 

 

 

 

A D N


L'émergence d'outils et de disciplines


La connaissance de l'ADN et de son fonctionnement a fortement progressé ces dernières années grâce aux progrès technologiques.

Publié le 25 janvier 2018
       
L'évolution des technologies a été fulgurante. Dans les années 1990, il a fallu 13 ans pour séquencer les 3,3 milliards de bases du génome humain alors qu'aujourd'hui, une vingtaine de séquenceurs utilisés en simultané permettent de le faire en 15 minutes. Rapidité, faible coût et surtout faible quantité d'ADN requise ouvrent le champ à de nouvelles applications, notamment dans l'épigénétique et le diagnostic médical.

LE SÉQUENÇAGE
Des révolutions technologiques

En 40 ans, le séquençage a connu de vraies révolutions technologiques grâce aux avancées en physique, chimie et aux nanotechnologies. L'activité, coûteuse à ses débuts, a développé une organisation de type industriel et optimise les rendements grâce à des séquenceurs automatiques. Les dépôts d'échantillons se faisaient à la main sur les premiers séquenceurs à gel. Aujourd'hui, un séquenceur (destiné à analyser des génomes autres qu'humains) est intégré dans une clef USB et s'acquiert pour moins de 1 000 euros. La première technique largement utilisée dès 1977 a été la méthode Sanger, du nom du double prix Nobel de chimie qui l'a mise au point. À partir de 2005, apparaissent de nouvelles technologies de séquençage dites de 2e génération, tel que le pyroséquençage. Des millions de molécules, toutes issues du même échantillon, sont traitées en même temps ; c'est l'heure du séquençage haut débit ! Bien qu'elles aient toutes des spécificités très différentes, trois phases les caractérisent. La première, la préparation d'une collection d'ADN d'intérêt. La deuxième : l'amplification de l'ensemble des fragments afin de générer un signal suffisant pour que le séquenceur le détecte. Et enfin la phase de séquençage elle-même : pendant la synthèse du brin complémentaire, un signal est généré à chaque fois qu'un nouveau nucléotide est incorporé. Inconvénient : les séquences sont plus courtes et le taux d'erreur plus élevé que précédemment ; ce problème est aujourd'hui résolu sur les séquenceurs de dernière génération.
Les années 2010 voient se développer de nouvelles plateformes, dites de 3e  génération. Ces appareils sont si sensibles qu’ils sont capables de séquencer une seule molécule d’ADN en quelques dizaines de minutes ! La dernière innovation présente un avantage majeur : pas besoin de répliquer l'ADN ni d'utiliser de fluorochromes, substance chimique capable d'émettre de la lumière par fluorescence. Sous la forme d’une puce dotée de nanopores (des canaux qui traversent une membrane), la machine capte directement les signaux électriques de chaque base d'ADN qui traverse le canal et permet de séquencer en un temps record. Cette méthode est pour l’instant réservée à de petits génomes, pas au génome humain.

La course aux génomes

La quête des gènes débute dans les années 1970. Lire la séquence de l’ADN devient indispensable pour les étudier, comprendre leur fonction et déceler les mutations responsables de maladies. Objectif ultime : déchiffrer les quelques 3,3 milliards de bases (3 300 Mb) du génome humain. Le projet est aussi ambitieux et presque aussi fou que celui d’envoyer un homme sur la Lune ! Les chercheurs commencent par de petits génomes. En 1995, le premier séquencé et publié est celui d’Haemophilus influenzae (1,8 Mb), une bactérie responsable de la méningite chez l’enfant. Suivra en 1996 celui d’un génome eucaryote unicellulaire, la levure Saccharomyces cerevisiae (12,5 Mb). Puis ce sera le tour du ver Caenorhabditis elegans (97 Mb) en 1998.

En 30 ans, les séquenceurs ont vu leur capacité augmenter d'un facteur 100 millions !


Quant au projet "Human genome", il démarre officiellement en 1989, pour une durée prévue de 15 ans et un budget global estimé à 3 milliards de dollars. Plus de 20 laboratoires de 7 pays différents sont impliqués. Les deux plus importants sont le Sanger Center (Grande-Bretagne) et le Whitehead Institute (États-Unis). En 1997, la France s'équipe d'une plateforme nationale, le Genoscope, et prend en charge le chromosome 14. La version complète de la séquence du génome humain sera publiée en avril 2003, avec plusieurs années d'avance (les chercheurs la complètent encore aujourd'hui). La course aux génomes continue : en août 2016, la base de données génomique internationale, en libre accès sur le site Gold (Genome On Line Database), faisait état de 13 647 organismes séquencés et publiés.

LA GÉNOMIQUE FONCTIONNELLE
La quête des gènes ressemble souvent à une pêche miraculeuse ! Une fois détectés et annotés, leur fonction reste à vérifier et les conditions de leur expression à découvrir. C'est là que la génomique structurelle atteint ses limites et que la génomique fonctionnelle prend le relais.
Cette dernière dresse un inventaire qualitatif et quantitatif sur deux niveaux : le transcriptome et le protéome. Le premier désigne l’ensemble des transcrits (ARNm) et le deuxième l’ensemble des protéines fabriquées. Alors que le génome est unique pour un organisme donné, il existe autant de transcriptomes et de protéomes que de stades de développement cellulaire ! Grâce aux nouvelles technologies de séquençage, l’étude de l’ensemble des transcrits permet non seulement de réaliser un catalogue des gènes exprimés mais aussi de quantifier l’expression des gènes et de déterminer la structure de chaque transcrit à un moment donné. Une deuxième technologie, les puces à ADN, permet aussi d’étudier le transcriptome par l’observation simultanée de l’expression de plusieurs milliers de gènes dans une cellule ou un tissu donné. L’analyse d’un transcriptome peut, par exemple, indiquer le stade de développement d’un cancer et permettre ainsi d’adapter au mieux le traitement du patient.
LE GÉNOTYPAGE : Le génotypage cherche les différences dans la séquence des génomes d'individus d'une même espèce. Ces différences constituent des " marqueurs génétiques ". Pour les trouver, le génotypage fait appel à trois technologies différentes ; le séquençage, les puces à ADN et la spectrométrie de masse. Les marqueurs potentiellement intéressants sont ceux qui se transmettent au sein d'une famille de la même manière et en même temps que le gène impliqué dans une maladie. Les études génétiques à haut débit consistent à analyser des centaines de milliers de ces marqueurs sur des milliers d'individus afin d'identifier et localiser les gènes prédisposant à des pathologies


LA MÉTAGÉNOMIQUE
Les technologies de séquençage permettent aujourd’hui d’appréhender le génome de tous les organismes d’un même écosystème en même temps ; la génomique fait place à la métagénomique.

Le projet international  "MetaHIT ”, auquel participe le CEA, a pour objectif d’étudier le génome de l'ensemble des bactéries constituant la flore intestinale humaine. Lourde tâche : le métagénome contient 100 fois plus de gènes que le génome humain et 85 % des bactéries sont encore inconnues. Premier résultat obtenu en mars 2010 : le séquençage de l’ensemble des gènes révèle que chaque individu abrite au moins 170 espèces différentes de bactéries intestinales.
En avril 2011, les chercheurs font une découverte assez inattendue. Ce ne sont pas les 3 signatures bactériennes intestinales identifiées qui sont corrélées à l'origine géographique, à l’âge ou à la masse corporelle des individus mais bien quelques poignées… de gènes bactériens ! La preuve de concept est faite : ces derniers pourront être utilisés comme biomarqueurs pour aider au diagnostic des patients touchés par des maladies comme l’obésité ou la maladie de Crohn. En 2014, une nouvelle approche permet de reconstituer le génome de 238 espèces complètement inconnues. Les chercheurs ont également trouvé plus de 800 relations de dépendance qui permettent de mieux comprendre le fonctionnement global de cet écosystème intestinal.

L'ÉPIGÉNÉTIQUE
Peut-on tout expliquer par la génétique ? Dès 1942, Conrad Waddington souligne l'incapacité de cette discipline à expliquer le développement embryonnaire. Comment, en effet, expliquer la différence entre une cellule du foie et un neurone alors que toutes renferment le même programme ? Ce généticien désigne l'épigénétique comme le lien entre les caractères observables (phénotypes) et l'ensemble des gènes (génotypes).
Comparons l'organisme à une voiture ; la génétique serait l'établi sur lequel sont exposées toutes les pièces mécaniques et l'épigénétique la chaîne d'assemblage des différents éléments. Ainsi, l'épigénétique jouerait les chefs d'orchestre en indiquant pour chaque gène à quel moment et dans quel tissu il doit s'exprimer. Suite à la découverte des premiers mécanismes épigénétiques qui régulent l'expression des gènes, les chercheurs ont appris à « museler » un gène à des fins thérapeutiques.
Première méthode : par modification des protéines sur lesquelles s'enroule l'ADN. Le gène se compacte et devient alors inaccessible à la transcription ; il ne s'exprime plus. Seconde méthode : inactiver directement son ARNm avec des ARN interférence qui bloquent sa traduction. Depuis les années 1990, de nouvelles molécules associées à la régulation épigénétique sont découvertes. L'ensemble de ces molécules, le plus souvent trouvées dans l'ADN non-codant, forme l'épigénome. Complémentaire de la génétique, l'épigénétique donne une vue plus complète de la machinerie cellulaire et révèle une surprenante complexité dans les régulations de l'expression génique. Elle ouvre des perspectives dans la compréhension et le traitement de nombreuses maladies.

CNRGH et GENOSCOPE - Au sein de l'Institut de biologie François Jacob, ces deux services développent des stratégies et thématiques scientifiques distinctes, sur un socle de ressources technologiques communes. Le Centre national de recherche en génomique humaine (CNRGH) est axé sur la génomique humaine et la recherche translationnelle. Les recherches du Genoscope (aussi appelé Centre national de séquençage) portent sur l'exploration et l'exploitation de la biodiversité génomique et biochimique.

LE PROJET TARA
L'expédition « Tara Oceans » a débuté en septembre 2009. Pour explorer la diversité et évaluer la concentration du plancton, 40 000 prélèvements ont été réalisés. Leur analyse permet d'étudier l'effet du réchauffement climatique sur les systèmes planctoniques et coralliens, ses conséquences sur la vie marine et donc la chaîne alimentaire. Elle aidera à mieux comprendre l'origine de la vie sur Terre. Enfin, le plancton représente une ressource de biomolécules potentiellement intéressante pour la chimie verte, l'énergie ou encore la pharmacie. Le Genoscope est chargé de l'analyse génétique des 2 000 échantillons « protistes » et « virus » ! En mai 2016, la goélette est repartie pour l'expédition « Tara Pacific ».
Objectif : Mieux comprendre la biodiversité des récifs coralliens, leur capacité de résistance, d'adaptation et de résilience face aux changements climatiques et à la pollution et dégradations dues à l'Homme. À bord et à terre, les chercheurs continuent leur travail de séquençage pour établir une base de données de tous les échantillons prélevés.

 

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Les effets biologiques des rayonnements

 

 

 

 

 

 

 

L'HOMME ET LES RAYONNEMENTS
Les effets biologiques des rayonnements



A forte dose, les rayonnements ionisants sont dangereux pour la santé. Les effets sont variables selon les individus, les doses et les sources d’exposition.

Publié le 1 juillet 2014

L'ÉTUDE DES EFFETS DES RAYONNEMENTS
Les effets des rayonnements ultraviolets du Soleil sont bien connus du grand public. Si, à faibles doses, ils paraissent assez inoffensifs, à forte dose, certains peuvent présenter des dangers. Par exemple, des expositions prolongées au Soleil provoquent des coups de soleil, des brûlures dues à la présence des rayonnements ultraviolets.
À long terme, elles peuvent même être la cause de cancers. Les rayonnements ionisants contribuent à une ionisation des molécules présentes dans les organismes vivants. Selon la dose reçue et le type de rayonnements, leurs effets peuvent être plus ou moins néfastes pour la santé. Deux approches sont utilisées pour étudier leurs différents effets biologiques : l’épidémiologie et l’expérimentation sur des molécules ou cellules d’organismes vivants. L’épidémiologie consiste à observer les effets sur des populations qui ont subi des irradiations d’origine naturelle ou artificielle (populations d’Hiroshima et Nagasaki, premiers radiologues et travailleurs dans les mines d’uranium…).


Les effets sont variables selon les individus, les doses et les sources d’exposition (interne ou externe).
MESURES DE LA RADIOACTIVITÉ
Vidéo
 
Le becquerel
Un échantillon radioactif se caractérise par son activité qui est le nombre de désintégrations de noyaux radioactifs par seconde se produisant en son sein. L’unité d’activité est le becquerel, de symbole Bq.
1 Bq = 1 désintégration par seconde.

Le Becquerel

Le gray
L’unité qui permet de mesurer la quantité de rayonnements absorbés – ou dose absorbée – par un organisme ou un objet exposé aux rayonnements est le gray (Gy).
1 gray = 1 joule par kilo de matière irradiée.

Le sievert
Unité de la dose équivalente et de la dose efficace, le symbole est Sv. Le sievert permet d’évaluer le risque d’effets biologiques au niveau d’un organe (dose équivalente) ou de l’organisme entier en fonction de la radiosensibilité de chaque tissu (dose efficace).
L’unité la plus couramment usitée est le millisievert, ou millième de sievert (voir le dossier pédagogique sur la radioactivité).


Par ailleurs, grâce à l’expérimentation, les chercheurs observent les dégâts et les perturbations engendrés par les rayonnements ionisants sur l’ADN (très longue molécule présente dans les cellules vivantes, support de l’information génétique). Ils analysent aussi les mécanismes de réparation qu’une cellule est capable de mettre en jeu lorsque son ADN a été détérioré. L’épidémiologie et l’expérimentation permettent de mieux connaître les effets des rayonnements ionisants afin de définir des règles et des normes de radioprotection et de soigner les personnes ayant subi des irradiations accidentelles.

LES EFFETS IMMÉDIATS
Une forte irradiation par des rayonnements ionisants provoque des effets immédiats sur les organismes vivants comme, par exemple, des brûlures plus ou moins importantes. La dose absorbée (en grays) est utilisée pour caractériser ces effets immédiats, consécutifs à de fortes irradiations (accidentelles ou thérapeutiques pour soigner un cancer). Par exemple, les radiothérapeutes utilisent la dose absorbée pour quantifier l’énergie délivrée dans les tumeurs qu’ils traitent par irradiation
(cf. le tableau des effets liés à une irradiation homogène). Pourtant lors d’une radiothérapie, les médecins peuvent délivrer localement des doses allant jusqu’à 40 grays sur la tumeur à traiter.

LES EFFETS À LONG TERME
Les expositions à des doses plus ou moins élevées de rayonnements ionisants peuvent avoir des effets à long terme sous la forme de cancers et de leucémies. Ces effets se manifestent de façon aléatoire (que l’on ne peut pas prédire pour une personne donnée). Les rayonnements alpha, qui sont de grosses particules (noyaux d’hélium), sont rapidement freinés lorsqu’ils pénètrent à l’intérieur d’un matériau ou d’un tissu vivant et déposent leur énergie localement. Ils sont donc, à dose absorbée égale, plus perturbateurs que des rayonnements gamma ou X, lesquels pénètrent plus profondément la matière et étalent ainsi leur dépôt d’énergie.
Pour rendre compte de la nocivité plus ou moins grande des rayonnements à dose absorbée égale, il a fallu introduire pour chacun d’eux un “facteur de qualité”. En multipliant la dose absorbée (en grays) par ce facteur, on obtient une mesure de l’effet biologique d’un rayonnement reçu que l’on appelle la dose équivalente.
L’unité de dose équivalente, utilisée pour mesurer l’effet des rayonnements sur les tissus vivants, est le sievert (Sv).
Cependant, le risque biologique n’est pas uniforme pour l’ensemble de l’organisme. Il dépend de la radiosensibilité de l’organe irradié et les spécialistes définissent une nouvelle dose, la dose efficace (aussi exprimée en sieverts) qui tient compte de ces différences de sensibilité des organes et définit le risque d’apparition à long terme d’un cancer dans l’organisme entier.

LES MODES D'EXPOSITION AUX RAYONNEMENTS
Selon la manière dont les rayonnements atteignent l’organisme, on distingue deux modes d’exposition : externe ou interne.
*         L’exposition externe de l’homme aux rayonnements provoque une irradiation externe. Elle a lieu lorsque celui-ci se trouve exposé à des sources de rayonnements qui lui sont extérieures (substances radioactives sous forme de nuage ou de dépôt sur le sol, sources à usage industriel ou médical…). L’exposition externe peut concerner tout l’organisme ou une partie seulement de celui-ci. Elle cesse dès que l’on n’est plus sur la trajectoire des rayonnements (cas par exemple d’une radiographie du thorax).
*         L’exposition interne est possible lorsque des substances radioactives ont pu pénétrer à l’intérieur de l’organisme par inhalation, ingestion, blessure de la peau et se distribuent dans l'organisme. Celles-ci provoquent une irradiation interne et on parle alors de contamination interne. Cette dernière ne cesse que lorsque les substances radioactives ont disparu de l’organisme, après un temps plus ou moins long par élimination naturelle et décroissance radioactive (voir le dossier pédagogique sur la radioactivité) ou grâce à un traitement.

Les rayonnements peuvent affecter le corps humain par irradiation externe ou interne. © Yuvanoe/CEA

La décroissance radioactive est la suivante :
*         pour l’iode 131 (131I) : 8 jours ;
*         pour le carbone 14 (14C) : 5 700 ans ;
*         pour le potassium 40 (40K) : 1,3 milliard d’années.

Tous les radioéléments ne sont pas éliminés naturellement (urines…) à la même vitesse. Certains peuvent s’accumuler dans des organes spécifiques (os, foie…) avant d’être évacués du corps. Pour chacun des éléments radioactifs, on définit, en plus de sa période radioactive, une période biologique, temps au bout duquel la moitié de la masse d’une substance a été éliminée de l’organisme par des processus physiologiques.
On définit également une période effective pour un radionucléide donné. Celle-ci est fonction de la période physique et de la période biologique : c’est le temps nécessaire pour que l’activité du radionucléide considéré ait diminué de moitié, dans le corps, après correction de la décroissance radioactive du radionucléide.

L'EXPOSITION DE L'HOMME AUX RAYONNEMENTS
Pour en savoir plus

*         Tableau des sources d'exposition et leur effet

Pour apprécier à leur juste valeur les risques liés aux rayonnements ionisants, il est nécessaire de regarder l’exposition naturelle à laquelle l'Homme a été soumis. Tous les organismes vivants y sont adaptés et semblent capables de corriger, jusqu’à un certain degré, les dégâts dus à l’irradiation.

Qu’ils soient d’origine naturelle ou artificielle, les rayonnements ionisants produisent les mêmes effets sur la matière vivante.
En France, l’exposition annuelle de l’homme aux rayonnements ionisants est d’environ deux millisieverts. En plus de cette radioactivité naturelle, nous sommes exposés à des rayonnements provenant de sources artificielles. Ces rayonnements sont du même type que ceux émis par des sources naturelles et leurs effets sur la matière vivante sont, à dose égale, identiques. Ce sont essentiellement les radiographies médicales ou dentaires. Moins de 1 % provient d’autres sources comme les retombées des essais aériens des armes nucléaires et les retombées de l’accident de Tchernobyl.

L'EXPOSITION NATURELLE

Animation
De l'atome à la radioactivité

De l'atome à la radioactivité

Les rayonnements ionisants émanant de sources naturelles ont des origines diverses et se répartissent en trois principaux types :
*         les rayonnements cosmiques
Ils proviennent de l’espace extra-terrestre et en particulier du Soleil. En Europe, ils se traduisent, pour tous ceux qui vivent à une altitude voisine du niveau de la mer, par une irradiation moyenne d’environ 0,30 millisievert par an. Lorsqu’on s’élève en altitude, l’exposition aux rayonnements augmente ;
*         les éléments radioactifs contenus dans le sol
Il s’agit principalement de l’uranium, du thorium ou du potassium. Pour chacun de nous en France, ces éléments provoquent une irradiation moyenne d’environ 0,35 millisievert par an. Il faut noter que dans certaines régions de France et du monde, dont le sol contient des roches comme le granit, ces irradiations sont plus fortes ;
*         les éléments radioactifs naturels que nous absorbons en respirant ou en nous nourrissant
Des émanations gazeuses de certains produits issus de la désintégration de l’uranium contenu dans le sol tels que le radon, ou le potassium des aliments dont nous fixons une partie dans notre organisme provoquent chez chacun d’entre nous, en moyenne, une irradiation de 1,55 millisievert par an. La principale source d’irradiation naturelle est le radon 222, gaz naturel radioactif. Elle représente environ un tiers de l’irradiation reçue et augmente dans les régions granitiques.


L'EXPOSITION ARTIFICIELLE
Pour chaque habitant, l’exposition annuelle moyenne aux sources artificielles d’irradiation est d’environ 1 millisievert. Celles-ci sont en moyenne principalement :
*         les irradiations médicales
La dose efficace moyenne du fait des examens radiologiques à visée diagnostique (comme les radiographies médicales, dentaires et les scanners…) dépasse 1 mSv par an et par habitant ;
*         les activités industrielles non nucléaires
La combustion du charbon, l’utilisation d’engrais phosphatés, les montres à cadrans lumineux de nos grands-pères entraînent une irradiation de 0,01 millisievert par an ;
*         les activités industrielles nucléaires
Les centrales nucléaires, les usines de retraitement, les retombées des anciens essais nucléaires atmosphériques et de Tchernobyl, etc., exposent chaque homme à 0,002 millisievert par an.

 

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Modification des protéines : la myristoylation décodée à l’échelle de l’organisme

 

 

 

 

 

 

 

Modification des protéines : la myristoylation décodée à l’échelle de l’organisme

lundi 2 juillet 2018

Une équipe de l'Institut de biologie intégrative de la cellule, en collaboration avec l’Institut de chimie des substances naturelles et l’Ecole Polytechnique, a cartographié et quantifié pour la première fois, chez l’homme et la plante modèle Arabidopsis thaliana, le myristoylome, c’est-à-dire l’ensemble des protéines portant une étiquette constituée d'un acide gras qui cible ces protéines aux membranes. Ces données publiées dans les revues Nature Chemical Biology et Plant Cell permettent enfin d’élucider comment la machinerie de modification décrypte ses cibles.

Toute protéine subit des modifications, réversibles ou irréversibles, qui impactent son cycle de vie et sa fonction. Le nombre de modifications décrit pour une seule protéine peut varier de 0 à 100 et chaque espèce modifiée constitue une protéoforme. Plus de 400 modifications différentes contribuent à cette diversité. On estime que les génomes humains et des plantes qui contiennent environ 20 000 gènes peuvent générer plusieurs milliards de protéoformes, les modifications assurant ainsi une diversité extrêmement importante.

Parmi les modifications protéiques, la myristoylation (MYR) correspond à un des dispositifs les plus intrigants que les cellules utilisent pour positionner précisément les protéines dans des compartiments membranaires spécifiques. La modification consiste à ajouter à une extrémité d'une protéine une petite étiquette faite d'un acide gras appelé myristate. Cette étiquette confère un caractère huileux qui agit à la fois comme « code postal » et comme ancre aidant à « expédier » la protéine vers une membrane particulière tout en assurant la fixation stable autant de temps que nécessaire. Bien que cette étiquette soit cruciale pour la survie cellulaire et fondamentale dans des processus importants pour la santé et les pathologies, la MYR est l'une des modifications les plus difficiles à étudier et à décoder, le répertoire complet de MYR - le myristoylome - étant inconnu jusqu'à présent.

Une étude de l'équipe de Carmela Giglione à l'I2BC à Gif-sur-Yvette réalisée en collaboration avec deux autres équipes du plateau de Saclay (ICSN et Ecole Polytechnique) a réussi à cartographier pour la première fois des ensembles complets de protéines possédant une étiquette de MYR, et ce chez l’homme et le modèle de plante Arabidopsis thaliana. Ils ont surmonté un certain nombre d’obstacles critiques liés à l'analyse de la MYR en développant et en appliquant progressivement des approches complémentaires. Tout d’abord, les structures cristallines de l'enzyme humaine impliquée dans cette modification ardue associée à plusieurs cibles connues ont révélé des sites de liaison inattendus ; ceci a permis de comprendre le schéma général de reconnaissance du dispositif de la modification, resté insaisissable jusqu’alors. Les informations obtenues par ces données structurales ont été ensuite combinées à (i) la mise en place d’un test reconstitué permettant de mesurer à très grande échelle la MYR éventuelle d’une bibliothèque de mimes de toutes les protéines cibles possibles de la cellule, (ii) la mise au point d’algorithmes dédiés utilisant ces données et (iii) une analyse globale de la diversité des protéines subissant cette modification réalisée chez les deux organismes pour valider ces approches.
Les auteurs ont aussi réalisé en parallèle un profilage adapté des protéines membranaires pour révéler leur niveau de MYR. Ce protocole implique un fractionnement cellulaire combiné à une séparation à haute résolution des protéines avec l’identification des composants huileux par spectrométrie de masse couplée à des méthodes d'acquisition dépendant des données ciblant spécifiquement les peptides modifiés par MYR. Ce travail a révélé la distribution relative et quantitative de la plus grande partie des protéines avec MYR de la cellule. L’étude représente également le plus grand ensemble de données de protéines avec MYR identifiées in vivo à ce jour et il permet enfin de comprendre comment les protéines avec MYR sont distribuées dans différents compartiments subcellulaires. Enfin, ces études ont révélé que MYR implique un ensemble non négligeable de cibles chevauchantes possédant une autre modification N-terminale largement répandue, la N-alpha-acétylation. Ceci pose la question de la fonction cellulaire de protéoformes qui peuvent subir deux modifications distinctes. Enfin, les auteurs ont identifié les empreintes signature de l’ajout d’un autre acide gras, le palmitate. Ils ont découvert que cette PM est imprimé sur les gènes codant certaines protéines possédant MYR, ce qui permet la reconnaissance visuelle facile des séquences présentant les deux modifications. L’identification de la MYR que l’étude présente résout donc l’identification de la seconde modification.
Dans l'ensemble, ces études récentes permettent (i) d'accéder à la face largement cachée de l'une des modifications protéiques les plus intrigantes des organismes pluricellulaires, (ii) d'identifier plus d'un millier de nouvelles protéines la portant et (iii) en révéler le caractère hétérogène dans les deux organismes étudiés.

Figure : Etapes principales de l’apprentissage progressif utilisé pour identifier exhaustivement toutes les cibles de la modification à l’échelle du protéome entier L’identification de la structure de la NMT humaine complexée à plusieurs substrats (A) permet d’identifier et de mesurer sur des substrats issus des protéomes de plante et de l’homme leur capacité ex vivo à être modifiés (B). Ces données permettent de compiler visuellement le profil de reconnaissance (C) et d’entrainer des algorithmes de prédictions (D) basés sur la définition de frontières entre les substrats (« Myr ») et les autres (« 0 »). Pour vérifier la pertinence des données prédites, des analyses en spectrométrie de masse ciblées sont réalisées sur chaque organisme (E). Chez la plante, des mesures fines permettent de déterminer dans chaque compartiment les quantités relatives de chaque forme (F). Enfin, un schéma général impliquant d’autres modifications permet de visualiser la complexité du phénomène (G).
© Thierry Meinnel & Carmela Giglione

Références :
*         Structural and genomic decoding of human and plant myristoylomes reveals a definitive recognition pattern. Castrec B, Dian C, Ciccone S, Ebert CL, Bienvenut WV, Le Caer JP, Steyaert JM, Giglione C, Meinnel T.
Nature Chemical Biology 2018 14: 671-679 doi: 10.1038/s41589-018-0077-5. Epub 2018 Jun 11
*         Targeted Profiling of Arabidopsis thaliana Subproteomes Illuminates Co- and Posttranslationally N-Terminal Myristoylated Proteins. Majeran W, Le Caer JP, Ponnala L, Meinnel T, Giglione C. Plant Cell. 2018 Mar;30(3):543-562. doi: 10.1105/tpc.17.00523. Epub 2018 Feb 16.
*         Lipid Anchor: Postal Code for Proteins on the Road to Membranes
*
Contacts :
*         Thierry Meinnel Tél. +33 169824680
*         Carmela Giglione Tél. +33 169824644 Institut de biologie intégrative de la cellule 
UMR9198 (CNRS/CEA/Université Paris-Sud 
91198 Gif/Yvette

 

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