Comprendre l’épuisement du système immunitaire pour mieux soigner les cancers et les infections chroniques

COMMUNIQUÉ | 13 SEPT. 2021 - 10H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

IMMUNOLOGIE, INFLAMMATION, INFECTIOLOGIE ET MICROBIOLOGIE

Les cellules infectées par le virus de l’hépatite C accumulent de grosses gouttelettes lipidiques, un phénomène appelé stéatose qui contribue au développement d’une fibrose du foie chez les patients atteints d’hépatite chronique C. © Inserm, P. Roingeard

 
Les infections chroniques et les cancers induisent un épuisement fonctionnel des lymphocytes T, cellules clés du système immunitaire. Ceux-ci ne sont alors plus en mesure d’assurer correctement leur fonction. La revitalisation des lymphocytes T épuisés est un enjeu thérapeutique majeur. Les travaux des chercheurs et enseignants-chercheurs de l’Inserm et d’Université de Paris à l’Institut de Recherche Saint-Louis, en collaboration avec des équipes de l’université de Harvard (États-Unis) suggèrent qu’une intervention thérapeutique précoce est essentielle pour préserver la fonctionnalité des cellules T et que, passé un certain délai, les lymphocytes T développent des anomalies de l’expression des gènes et ne peuvent plus récupérer complètement. Ces travaux améliorent grandement les connaissances actuelles des mécanismes d’épuisement du système immunitaire et identifient de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles pour le traitement des cancers et des infections chroniques. Les résultats sont publiés dans la revue Nature Immunology.

Les lymphocytes T sont des cellules clés de la réponse immunitaire adaptative. Responsables de l’immunité cellulaire, leur rôle est de détruire les cellules de l’organisme infectées par un virus ou les cellules tumorales. Toutefois, en cas d’infection chronique ou de cancer, on observe un épuisement des lymphocytes T au cours du temps. En d’autres termes, stimulés de manière chronique par des protéines virales ou tumorales, les lymphocytes T ne sont plus en mesure d’assurer leur fonction et de tuer les cellules infectées ou cancéreuses. Ils ne peuvent pas se différencier en lymphocytes T mémoires, capables d’induire une réponse immunitaire de rappel en cas de nouvelle infection ou de rechute du cancer.
Ce dysfonctionnement se traduit par des altérations génétiques et moléculaires qui ont longuement été étudiées par les scientifiques, afin de comprendre comment cet épuisement des lymphocytes T se met en place. Par ailleurs, la revitalisation des lymphocytes T épuisés est un enjeu thérapeutique majeur et tout un autre pan de la recherche s’intéresse à la manière d’y parvenir. On sait aujourd’hui que certaines immunothérapies peuvent conduire à cette revitalisation des lymphocytes T, mais elles fonctionnent de manière inégale d’un patient à l’autre.
La nouvelle étude menée par le chercheur Inserm Pierre Tonnerre et ses collègues à l’Institut de Recherche Saint-Louis (Inserm/Université de Paris), en collaboration avec des équipes de l’université de Harvard aux États-Unis, s’est intéressée aux mécanismes d’épuisement des lymphocytes T dans le contexte d’une infection par le virus de l’hépatite C.
L’hépatite C est aujourd’hui la seule infection virale chronique dont il est possible de guérir complètement grâce aux antiviraux à action directe (AAD).

Dans ce travail, les chercheurs et chercheuses ont étudié les caractéristiques fonctionnelles et moléculaires des lymphocytes T issus de 20 patients infectés de longue date par le virus de l’hépatite C et traités avec des AAD pendant 12 semaines dans le cadre d’un essai clinique. L’idée était d’étudier comment les lymphocytes T épuisés changeaient lorsqu’ils n’étaient plus stimulés de manière chronique par les protéines virales, une fois les patients guéris.
Ils ont d’abord observé que, suite aux 12 semaines de thérapies, chez les patients guéris, les lymphocytes T semblent se différencier et acquérir les caractéristiques de lymphocytes T mémoires normaux. Cependant, il ne s’agit que d’un leurre : en regardant de plus près, ils ont remarqué que les paramètres clés qui déterminent l’efficacité de ces cellules demeuraient dysfonctionnels. Au niveau moléculaire, l’expression de certains gènes demeure altérée, comme si l’épuisement des lymphocytes lors de l’infection avait laissé une « cicatrice ».
« Plus la stimulation des lymphocytes T par les protéines virales a été longue, plus profonde est cette cicatrice. Nos travaux suggèrent donc qu’une intervention thérapeutique précoce pourrait permettre de mieux conserver la fonctionnalité des lymphocytes T et de lutter contre leur épuisement. Passé un certain délai, les anomalies génétiques s’installent dans la durée, et les lymphocytes T ne sont plus en mesure de récupérer et d’assurer correctement leurs fonctions », explique Pierre Tonnerre.

Les implications de ces travaux sont importantes, puisqu’ils apportent des connaissances nouvelles sur les mécanismes d’épuisement et de récupérations fonctionnelle des lymphocytes T épuisés. Ils ouvrent aussi la voie à l’identification de cibles thérapeutiques potentielles.

« À plus long terme, on peut imaginer tester et développer de nouvelles thérapies qui vont cibler les régions de gènes altérées des lymphocytes T et qui pourraient avoir un bénéfice dans le traitement des infections chroniques et des cancers en aidant ces cellules à retrouver leurs fonctions », souligne Pierre Tonnerre.

Toutefois, la prochaine étape de ces travaux est de regarder si le fait de traiter les patients atteints d’hépatite C chronique plus tôt, lors de la phase aigüe de l’infection, permet aux lymphocytes T de récupérer une meilleure fonctionnalité.

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Des implants miniatures dans le cerveau pour rétablir la motricité, vraiment ?

Le coup de communication d’Elon Musk à propos de son nouvel implant cérébral apporte peu de nouveauté sur le plan scientifique, mais s’inscrit dans un contexte de recherche très dynamique portant sur les interfaces cerveau-machine.

De récents travaux ont documenté la possibilité d’enregistrer l’activité électrique de milliers de neurones différents dans plusieurs régions du cerveau.  Ici, trajectoire de récepteurs diffusant dans la membrane et s’accumulant aux synapses.  Inserm/Delapierre, Patrick
Innovation miraculeuse ou nouveau coup de com’ : c’est la question qui agite la sphère médiatique depuis la présentation du nouvel implant cérébral de la compagnie Neuralink, dirigée par le milliardaire Elon Musk. Cet implant très fin, de la taille d’une pièce de monnaie, fonctionnerait grâce à la technologie Bluetooth et pourrait être placé dans le cerveau au cours d’une opération peu invasive grâce à un robot de pointe également développé par la compagnie.

Lors d’une conférence de presse en ligne début septembre 2020, Elon Musk a présenté cette nouvelle « interface cerveau-machine », qui été testée chez le porc. Décrite comme une avancée majeure, sa portée semble encore en fait assez réduite. Ainsi, la possibilité d’enregistrer l’activité des neurones grâce à un implant cérébral, comme cela a été fait chez l’un des animaux testés, n’est pas nouvelle. Elle a déjà été démontrée par de nombreux autres groupes de recherche. De tels travaux ont par exemple fait l’objet d’une publication récente dans le journal Science Advances, documentant la possibilité d’enregistrer l’activité électrique de milliers de neurones différents dans plusieurs régions du cerveau, dans des modèles animaux.
Par ailleurs, aucune interprétation de l’activité cérébrale enregistrée par l’implant de Neuralink n’a été proposée pendant la conférence. Or, le succès des interfaces cerveau-machine repose en grande partie sur la possibilité d’extraire du sens de ces enregistrements pour les transformer ensuite en « commande » par un ordinateur.

L’objectif des interfaces cerveau-machine
Les implants cérébraux sont développés pour assurer une liaison directe entre le cerveau et un ordinateur, afin que les individus puissent effectuer des tâches sans passer par l’action des nerfs périphériques et des muscles. L’objectif est de permettre à des personnes souffrant de certains handicaps moteurs, notamment de tétraplégie, de retrouver une certaine autonomie.
Concrètement, ces patients pourraient imaginer effectuer un mouvement, générant ainsi une activité cérébrale caractéristique et mesurable à l’aide ces implants. Ces signaux pourraient ensuite être transmis à un ordinateur afin de les analyser et de les transformer en commande pour une machine ayant une utilité pour le patient (par exemple une prothèse ou un exosquelette, mais également un implant rétinien ou encore un logiciel de voix artificielle…). De fait, Neuralink souhaite que son dispositif puisse aboutir à une solution durable pour les personnes souffrant de handicaps moteurs ou de maladies neurologiques. 
Néanmoins, les données présentées par Elon Musk suggèrent que son équipe n’est guère plus avancée que d’autres groupes pour atteindre ce résultat, d’autant que l’affirmation que l’implant a pu être retiré en toute sûreté du cerveau de l’un des animaux n’est pas étayée. Si le milliardaire aimerait prochainement lancer des tests chez l’humain, la transposabilité de résultats obtenus chez le porc n’est pas non plus assurée.

L’annonce de Neuralink s’inscrit néanmoins dans un contexte de recherche très dynamique portant sur les interfaces cerveau-machine. De nombreux progrès ont été réalisés ces dernières années, grâce à des innovations développées et testées très rigoureusement et progressivement au cours de la dernière décennie et à des travaux sur un nombre restreint de patients pour prouver l’intérêt de certains dispositifs avant de les tester plus massivement.
En 2013, une équipe américaine à l’université de Pittsburgh a ainsi franchi une étape importante, en apportant une « preuve de concept » qu’un dispositif implanté à la surface du cerveau permettait de guider un bras robotisé. A la même période, un autre groupe aux Etats-Unis montrait l’intérêt des implants profond miniaturisés. Plus récemment, des implants de surface ont été utilisés pour commander un exosquelette chez deux patients tétraplégiques, sans leur permettre néanmoins de pouvoir remarcher.

Mieux intégrer les implants dans le cerveau
Au-delà de ces succès préliminaires, si les interfaces cerveau-machine restent encore éloignées de la clinique, c’est parce qu’une problématique importante persiste. Comment insérer sans risque ces implants dans un organe aussi fragile que le cerveau, tout en s’assurant de leur bon fonctionnement ?

Les laboratoires de recherche qui travaillent sur le sujet sont confrontés à la difficulté de faire pénétrer dans le cerveau des implants à très haute densité pour capter l’activité cérébrale dans toute sa complexité, et pour les y laisser à long terme sans provoquer de réaction inflammatoire ou de lésions. En promettant d’implanter son dispositif via une procédure chirurgicale peu invasive, grâce à un robot qu’elle aurait développé, Neuralink montre donc qu’elle a bien compris l’enjeu majeur actuel de la recherche : l’intégration des implants dans le cerveau et la biocompatibilité (la capacité pour ces implants à fonctionner dans le cerveau sans provoquer de réaction biologique délétère).
Schématiquement, deux stratégies d’intégration des implants cérébraux ont jusqu’ici été testées par différentes équipes à travers le monde. Les procédés les plus invasifs, qui reposent sur l’insertion d’implants dans le cortex, permettent d’enregistrer les signaux d’une population de neurones avec une très grande précision spatiale. Ils sont toutefois associés au risque de complications et à une perte de signal à long terme.

Quant aux procédures non invasives, s’appuyant sur des implants placés à la surface du crâne grâce à des électrodes (comme le dispositif développé dans le cadre du projet OpenVIBE de l’Inserm dès 2009) ou juste sous la boîte crânienne, ils ne permettent pas encore de mesurer avec précision l’activité cérébrale et de rendre compte de la complexité de l’architecture du cerveau.
Neuralink dit pouvoir éviter ces deux types d’écueils mais sans expliquer sa technique ni rendre public le fonctionnement de son robot. Or, pour que ces innovations aient réellement un impact pour les patients, la recherche ne peut pas se passer d’investigations solides au long cours, d’expérimentations en laboratoire pour évaluer la biocompatibilité ou d’évaluations par les pairs.
Enfin, la prudence quant à de possibles dérives éthiques doit continuer à guider la recherche sur les interfaces cerveau-machine, en tenant toujours compte de la complexité du cerveau, qui ne peut se résumer à une circuiterie électronique dopée par l’intelligence artificielle.  Des travaux récents ont apporté des pistes nouvelles pour utiliser les implants afin de réactiver la plasticité cérébrale. Intégrant mieux toute cette complexité, se passant de la « machine », cette approche pourrait avoir un impact clinique plus intéressant et plus significatif à long terme.

Texte rédigé avec le soutien de François Berger, Directeur du BrainTech Lab (Inserm U 1205)

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L’intelligence artificielle facilite l’évaluation de la toxicité des substances chimiques : le cas du bisphénol S.

COMMUNIQUÉ | 17 AVRIL 2019 - 15H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

PHYSIOPATHOLOGIE, MÉTABOLISME, NUTRITION | SANTÉ PUBLIQUE

Un nouvel outil informatique fondé sur les méthodes de l’intelligence artificielle a permis d’identifier des effets toxiques du bisphénol S, substitut fréquent du bisphénol A dans les contenants alimentaires, à partir de données déjà publiées. Plus largement, cet outil développé par des chercheurs de l’Inserm menés par Karine Audouze, au sein de l’unité 1124 « Toxicité Environnementale, Cibles Thérapeutiques, Signalisation Cellulaire et Biomarqueurs »(Inserm/Université de Paris), permettra de révéler des effets toxiques de n’importe quelle substance chimique (ou d’un agent physique) sous réserve qu’elle ait fait l’objet d’études publiées ou soit présente dans des bases de données. Les étapes de développement et d’utilisation de cet outil sont décrites dans Environmental Health Perspectives.

L’intelligence artificielle permet désormais d’analyser de manière conjointe les bases de données et la littérature scientifique pour évaluer la toxicité d’une molécule chez l’homme. Cette « méta-analyse in-silico » est devenue possible grâce à un programme informatique conçu par Karine Audouze et ses collègues de l’unité Inserm UMR-S1124 (Toxicité Environnementale, Cibles Thérapeutiques, Signalisation Cellulaire et Biomarqueurs). Il a été validé par la recherche de toxicité du bisphénol S, un substitut fréquent du bisphénol A qui est un perturbateur endocrinien déjà interdit dans les contenants alimentaires.

En pratique, les chercheurs ont intégré plusieurs types de données biologiques et chimiques dans leur programme informatique dont les 2000 termes référencés dans la base AOP-wiki (AOP pour Adverse Outcome Pathways). « Cette base est composée des descriptions précises de toutes les étapes biologiques (molécules, voies de signalisation) menant d’une perturbation moléculaire à un effet pathologique comme l’obésité, la stéatose, le cancer, etc. Elle s’enrichit régulièrement avec de nouveaux processus de toxicité », précise Karine Audouze. Parallèlement, le bisphénol S ayant servi à tester ce programme, les auteurs ont intégré toutes les appellations et synonymes de ce constituant retrouvés dans la littérature scientifique. Ainsi équipé, le programme a scanné les résumés d’articles scientifiques soumis par les auteurs, à la recherche de ces termes pré-enregistrés. « L’objectif était d’établir des liens entre les termes représentant la substance chimique et ceux correspondant aux processus pathologiques », clarifie Karine Audouze. Pour cela, les chercheurs ont appris à leur système à lire intelligemment. Ainsi, le programme accorde plus de poids à des termes retrouvés côte à côte plutôt qu’éloignés, à ceux qui sont placés en fin de résumé dans les résultats et les conclusions plutôt qu’en début au stade de l’hypothèse, et enfin, en quantifiant les mots repérés. « Au-delà d’une lecture rapide, le système permet une véritable analyse de texte automatisée ».

L’analyse a finalement révélé une corrélation entre le bisphénol S et le risque d’obésité qui a ensuite été vérifiée manuellement par les auteurs. Puis, pour augmenter encore les performances de leur outil, les auteurs ont également intégré les données biologiques issues de la base américaine ToxCast qui référence les effets de nombreux agents chimiques et physiques sur différents types cellulaires grâce à des analyses robotisées. « Cette stratégie permet ainsi de suggérer des mécanismes associés à la toxicité découverte par le programme », explique Karine Audouze Les chercheurs ont ainsi constaté que le bisphénol S favorisait la formation d’adipocytes.

« Cet outil informatique peut être utilisé pour établir un bilan rapide des effets d’un agent chimique, ce qui est souhaitable s’il s’agit d’un substitut proposé pour une substance existante. Il n’apporte pas, en tant que tel, de preuve de toxicité, mais sert à intégrer rapidement un grand nombre d’informations et à hiérarchiser les effets néfastes les plus probables, permettant ainsi de concevoir les études biologiques et épidémiologiques les plus pertinentes », illustre Karine Audouze.

Cet outil est désormais libre d’accès sur la plateforme GitHub. Tout chercheur désireux de tester la toxicité d’un agent peut l’utiliser en développant un dictionnaire propre à cet agent.
Ce projet a été financé par le programme de recherche européen sur la biosurveillance humaine, HBM4EU (https://www.hbm4eu.eu).

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Du nouveau dans l’apprentissage automatique via des systèmes biologiques

COMMUNIQUÉ | 16 SEPT. 2019 - 17H05 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

BASES MOLÉCULAIRES ET STRUCTURALES DU VIVANT

Alors que les méthodes d’apprentissage automatique sont utilisées dans de nombreux domaines, y compris la santé humaine, leur application au monde du vivant est peu explorée à l’échelle moléculaire. Des chercheurs de l’Inra et de l’Inserm, viennent de réaliser un premier pas dans cette direction en créant un réseau neuronal simple dans un extrait cellulaire de bactérie Escherichia coli. Leur méthode permet, entre autres, d‘analyser des prélèvements biologiques humains et de les classer en fonctions de leur concentration en différents métabolites. Publiés dans Nature Communications, ces résultats ouvrent des perspectives en termes de simplification et diminution du coût de certaines analyses biomédicales.

Ces dernières décennies, de nombreux progrès ont été réalisés en apprentissage automatique, y compris récemment en apprentissage en profondeur, le  deep learning. Les méthodes d’apprentissage sont maintenant utilisées dans de nombreuses tâches qui concernent notre vie quotidienne et elles présentent un réel potentiel pour traiter de nombreux problèmes de santé. Ces méthodes s’inspirent notamment des systèmes biologiques, et entre autres, du réseau de neurones de notre cerveau.
Des chercheurs de l’Inra et de l’Inserm ont utilisé des enzymes pour construire un réseau neuronal simple dans un extrait cellulaire de bactérie Escherichia coli (E. coli), qu’ils ont appliqué dans un contexte de diagnostic médical. Ils ont ainsi montré que ce réseau permettait de différencier correctement des échantillons biologiques d’origine humaine et de les classer comme « positif » ou « négatif » en fonction de leur  composition en métabolites.
Afin de tester la robustesse de leur système, les chercheurs l’ont appliqué à la détection de métabolites précis dans des échantillons d’urines humaines 1.

Parmi les métabolites sélectionnés, ils ont choisi l’hippurate pour suivre le traitement probiotique avec E. coli « Nissle 1917 » de la phénylcétonurie, (une maladie neurotoxique caractérisée par l’accumulation d’un acide aminé spécifique, la phénylalanine). En effet, de récents travaux ont montré que le traitement probiotique avec E. coli « Nissle 1917 » permettait une cascade de réactions aboutissant à la conversion de la phénylalanine en hippurate dans le foie des patients atteints de phénylcétonurie2.

Le réseau conçu par l’équipe de recherche a été capable de mettre en évidence l’augmentation de la concentration en hippurate dans les urines chez les patients traités avec ce probiotique.
Les résultats de ces travaux montrent ainsi que la conception d’un dispositif peu coûteux basé sur un extrait cellulaire d’E. coli permet de contrôler l’efficacité d’un traitement en évitant des mesures de spectrométrie de masse plus coûteuses et énergivore.
Le deep learning est un ensemble de méthodes d’apprentissage qui permet à une machine d’apprendre par elle-même, en opposition au mode de fonctionnement classique, sur la base de programmes, où la machine se contente d’exécuter des tâches selon les règles prédéterminées par le programme. Le fonctionnement en deep learning repose sur une structure de type neuronale inspirée du cerveau humain, avec plusieurs « couches » de neurones qui permettent d’apprendre selon un processus « essais-erreurs ».


1 Voyvodic, P. L. et al. Plug-and-play metabolic transducers expand the chemical detection space of cell-free biosensors. Nat. Commun. 10, 1697 (2019).
2 Isabella, V. M. et al. Development of a synthetic live bacterial therapeutic for the human metabolic disease phenylketonuria. Nat. Biotechnol. (2018). doi:10.1038/nbt.4222

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