Les micropeptides : une nouvelle famille de régulateurs cellulaires

Les génomes expriment de nombreux ARN atypiques qui ne fabriquent pas des protéines classiques. Des résultats récents montrent que ces ARN « non-codants » permettent cependant la production de micropeptides, de quelques acides aminés, dont la fonction reste à découvrir. En étudiant la drosophile, l’équipe de François Payre et Serge Plaza au Centre de biologie du développement de Toulouse vient de décrypter pour la première fois le mode d’action des micropeptides Pri, démontrant qu’ils régulent l’activité d’une enzyme pour le contrôle du développement. Ces résultats suggèrent que les micropeptides représentent un réservoir inexploré d’un nouveau type de régulateurs des protéines cellulaires. Cette étude est publiée dans la revue Science.

L’établissement de la séquence du génome de nombreuses espèces devait permettre d’identifier l’ensemble des ARN codant des protéines, qui constituent les différentes pièces du puzzle de la vie. Les résultats ont été en partie décevants, montrant que les différents animaux partagent finalement quelques milliers de protéines assez similaires. Par exemple, il n’existe qu’environ quatre fois plus de protéines chez l’Homme que chez la modeste levure de boulangerie, malgré une complexité d’un million de milliards de fois plus grande! Les avancées récentes de la génomique montrent que tous les êtres vivants, des plus simples bactéries (ou même des virus) jusqu’à l’Homme, produisent une extraordinaire diversité d’ARN dit non-codants, car ils ne possèdent pas le code pour fabriquer des protéines. Si certains de ces ARN peuvent agir en tant que tels, comme ARN fonctionnels, de nombreuses études réalisées ces deux dernières années montrent que les ARN produisent une myriade de micropeptides aux fonctions encore inconnues. Comment ces micropeptides, de quelques dizaines voire de quelques acides aminés, pourraient avoir des fonctions spécifiques dans le contrôle de la formation et de la vie des organismes ?
L’équipe de François Payre et Serge Plaza au Centre de Biologie du Développement de Toulouse a identifié le rôle clé d’une famille de micropeptides de 11 à 32 acides aminés, appelée Pri, pour le contrôle du développement de la drosophile. Leurs travaux antérieurs ont montré que les peptides Pri déclenchent la maturation d’un facteur de transcription bien connu, Shavenbaby, contrôlant ainsi à quel moment du développement ce facteur devient actif et dirige la différenciation, notamment de l’épiderme. Pour découvrir comment ces micropeptides peuvent agir pour déclencher la maturation de Shavenbaby, les chercheurs ont réalisé une étude systématique inactivant un par un chacun des 14 000 gènes de la drosophile ! Ce véritable tour de force a permis d’identifier les différents facteurs indispensables à l’activité des peptides Pri et ainsi d’expliquer le mode d’action de ces régulateurs atypiques. Les résultats obtenus démontrent que les peptides Pri se fixent directement sur une enzyme, Ubr3, conduisant à un changement de sa spécificité de liaison. Ainsi, seulement en présence des peptides Pri, UBR3 va reconnaître l’extrémité du facteur Shavenbaby et, avec son partenaire Ubcd6/Rad6, transférer une marque, l’ubiquitine, qui dirige Shavenbaby vers le protéasome (la machinerie principale de dégradation des protéines). Les propriétés structurales de la protéine Shavenbaby lui permettent cependant d’échapper à une dégradation complète, conduisant à une forme plus courte capable de déclencher la différenciation. Ainsi, en changeant la spécificité de liaison d’Ubr3, les peptides Pri déclenchent la maturation, par dégradation limitée, de Shavenbaby. Ce contrôle direct de l’enzyme Ubr3 par les peptides Pri pourrait avoir aussi des conséquences sur d’autres cibles qui restent à identifier.
Ces résultats montrent que les micropeptides Pri agissent en se fixant et régulant l’activité d’une protéine cellulaire. Les milliers d’autres micropeptides qui continuent à être découverts constituent donc une véritable mine de nouvelles molécules susceptibles de réguler un large spectre de protéines cellulaires et ainsi participer au contrôle du développement embryonnaire et à la physiologie adulte. Ces micropeptides pourraient à terme permettre d’envisager de nouvelles pistes thérapeutiques pour soigner différentes pathologies.

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Paris, 3 mars 2016
30 petits neurones unis contre la douleur

L'ocytocine joue un rôle primordial dans la modulation de la réponse douloureuse mais, jusqu'ici, le processus aboutissant à sa libération était inconnu. Une équipe internationale1, incluant en France des chercheurs du CNRS, de l'Inserm et de l'Université de Strasbourg à l'Institut des neurosciences cellulaires et intégratives du CNRS, vient d'identifier dans l'hypothalamus un nouveau centre de contrôle de la douleur. Il est constitué d'une trentaine de neurones qui coordonnent à eux seuls la libération d'ocytocine dans le sang et dans la moelle épinière, et atténuent ainsi la sensation douloureuse. Leurs résultats, qui ouvrent des perspectives pour le traitement des douleurs pathologiques, sont détaillés dans un article publié le 3 mars 2016 dans la revue Neuron.

Ce coup de marteau sur les doigts du bricoleur du dimanche a dû lui faire mal. Mais il aurait eu encore plus mal si l'ocytocine, un peptide synthétisé par une région du cerveau appelée hypothalamus, n'intervenait pas très tôt dans les processus cérébraux modulant la réponse douloureuse. De la contraction de l'utérus au moment de l'accouchement, à l'éjection du lait maternel après la naissance, en passant par son implication dans la régulation des interactions sociales, de l'anxiété ou de la douleur, l'ocytocine est un messager essentiel mais, pour l'instant, assez mystérieux. En effet, les mécanismes qui aboutissent à sa diffusion n'avaient jusqu'à présent pas été décryptés.
 
Une équipe internationale de chercheurs, coordonnée par Alexandre Charlet de l'Institut des neurosciences cellulaires et intégratives du CNRS, s'est penchée sur le processus de libération d'ocytocine lorsqu'une douleur est perçue. Elle a découvert que le centre de contrôle, dans le cerveau, qui coordonne la libération de l'ocytocine n'est constitué que d'une petite trentaine de neurones de l'hypothalamus.
 
Lors de douleurs aiguës ou d'une sensibilisation inflammatoire (brûlure, pincement, coupure, etc.), l'information est acheminée par les nerfs périphériques2 jusqu'aux neurones de la moelle épinière. Ceux-ci interprètent l'intensité du message et le codent en conséquence. L'information est alors adressée à d'autres neurones, parmi lesquels une petite population de 30 cellules de petite taille du noyau paraventriculaire de l'hypothalamus, identifiés par l'équipe d'Alexandre Charlet. En retour, ils activent une famille de gros neurones, les neurones magnocellulaires, dans une autre région de l'hypothalamus, qui libèrent l'ocytocine dans la circulation sanguine. La cible : les neurones périphériques qui continuent d'envoyer au cerveau le message responsable de la sensation douloureuse. L'ocytocine vient les « endormir » et de ce fait, diminuer la douleur.
 
Mais les trente donneurs d'ordre ne s'arrêtent pas là. En parallèle, le prolongement de ces cellules, appelé axone, qui mesure jusqu'à un mètre chez l'humain, atteint les couches profondes de la corne dorsale de la moelle épinière. C'est précisément à cet endroit, où le message sensoriel est codé en intensité, qu'ils libèrent l'ocytocine. Ils diminuent donc, par deux voies simultanées, la reconduction du message douloureux au cerveau.
 
Les travaux de l'équipe ont donc permis d'expliquer la manière dont différentes populations de neurones à ocytocine se coordonnent afin de contrôler l'interprétation du message « douleur » par le système nerveux. La découverte de ce centre de contrôle analgésique est prometteuse dans le cadre du traitement des douleurs pathologiques. Cibler cette poignée de neurones permettrait en effet de limiter les effets secondaires d'un potentiel traitement. Pour l'heure, l'équipe continue de les étudier, cette fois-ci pour découvrir leur implication dans la libération de l'ocytocine permettant la lactation et certains comportements sexués.


© Thomas Splettstoesser - http://www.scistyle.com/
30 petits neurones de l'hypothalamus exercent un double effet analgésique. En effet, ils provoquent une libération d'ocytocine à la fois dans la moelle épinière profonde, grâce à leurs longs prolongements (axones), et dans le sang afin d'inhiber les neurones sensibles au stimulus douloureux.
Ces deux mécanismes sont représentés, respectivement, par la région en rouge dans la moelle épinière, et par la goutte de sang.

 




Notes :
1 Le projet a été coordonné par Alexandre Charlet du CNRS et Valery Grinevich du DKFZ, en Allemagne, et inclut des chercheurs d'autres institutions en Allemagne, Suisse, Chine, Italie, États-Unis.
2 Les nerfs périphériques relient les organes au système nerveux central composé du cerveau et de la moelle épinière.

Références :
A new population of parvocellular oxytocin neurons controlling magnocellular neuron activity and inflammatory pain processing, Marina Eliava, Meggane Melchior, H. Sophie Knobloch-Bollmann, Jérôme Wahis, Miriam da Silva Gouveia, Yan Tang, Alexandru Cristian Ciobanu, Rodrigo Triana del Rio, Lena C. Roth, Ferdinand Althammer, Virginie Chavant, Yannick Goumon, Tim Gruber, Nathalie Petit-Demoulière, Marta Busnelli, Bice Chini, Linette L. Tan, Mariela Mitre, Robert C. Froemke, Moses V. Chao, Günter Giese, Rolf Sprengel, Rohini Kuner, Pierrick Poisbeau, Peter H. Seeburg, Ron Stoop, Alexandre Charlet et Valery Grinevich. Neuron, 3 mars 2016. Consulter le site web

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Comment les antidépresseurs créent de nouveaux neurones
08 décembre 2011
Les mécanismes d’action des antidépresseurs se dévoilent petit à petit. Une équipe de l’Inserm vient de montrer comment la fluoxétine (plus connue sous le nom de Prozac) induit la formation de nouveaux neurones au niveau de l’hippocampe, un phénomène indispensable à l’efficacité du traitement. Ces travaux révèlent une cascade de signaux insoupçonnée jusqu’alors. Ils sont publiés dans la revue Translational Psychiatry.

La fluoxétine crée de nouveaux neurones

La dépression touche près de 3 millions de personnes en France. Plusieurs facteurs psychologiques ou environnementaux contribuent à son apparition ou à sa chronicisation mais il existe également des facteurs biologiques. Les malades présentent notamment un taux de sérotonine plus faible que les autres. Il s’agit d’un neurotransmetteur essentiel à la communication entre les neurones, impliqué notamment dans les comportements alimentaires et sexuels, le cycle veille-sommeil, la douleur, l’anxiété ou encore les troubles de l’humeur.

La fluoxétine permet de restaurer en partie le taux de sérotonine et de réduire les symptômes de la maladie. Des travaux datant de 2003 ont montré que ce médicament agit via la synthèse de nouveaux neurones au niveau de l’hippocampe, une région impliquée dans la mémoire et le repérage spatial. Une équipe de l’Inserm vient d’aller plus loin en décrivant les étapes qui induisent ce phénomène.

Des signaux en cascade
La formation de nouveaux neurones dépend en fait du taux d’un microARN (miR-16) au niveau de l’hippocampe. Les microARN sont de petits fragments d’ARN qui ne produisent pas de protéine mais jouent un rôle essentiel dans le contrôle de l'expression des gènes. Chez l'homme, plus de 500 d’entre eux ont été mis en évidence et leur dysfonctionnement est associé à plusieurs maladies, comme le cancer. "Quand on fait baisser le taux de ce microARN, on mime l’effet de la fluoxétine et cela déverrouille la neurogenèse, c’est-à-dire la maturation de nouveaux neurones", précise Sophie Mouillet-Richard, médecin, coauteur des travaux.

Les chercheurs ont également montré que ce taux de microARN est sous le contrôle de trois protéines « signal » produites sous l’effet de la fluoxétine dans une autre région du cerveau appelée noyau du raphé. Ces molécules agissent en synergie pour faire chuter la quantité de microARN. Si une seule d’entre elles est absente, le mécanisme est bloqué. Le trio est nécessaire pour mimer l’action du médicament. Ces molécules sont d’ailleurs retrouvées en grande quantité dans le cerveau des patients traités par cet antidépresseur.

De nouvelles cibles thérapeutiques
"La découverte de ces signaux et du rôle du microARN permet de rechercher de nouvelles cibles thérapeutiques mais également de disposer d’indicateurs pour évaluer l’efficacité d’un médicament ou suivre son effet dans le temps", conclut Sophie Mouillet-Richard. Autant de ressources pour améliorer le traitement des états dépressifs.

Source
Launay et coll."Raphe-mediated signals control the hippocampal response to SRI antidepressants via miR-16".Transl Psychiatry (2011) 1, November

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Paris, 29 juin 2017
Biologie moléculaire : à la recherche des ARN circulaires ?

Des chercheurs du Laboratoire d'optique et biosciences (École polytechnique/CNRS/INSERM) ont réussi à percer l'un des mystères entourant les ARN circulaires, ces molécules découvertes en grand nombre ces dernières années et dont le rôle reste débattu. Néanmoins, il a été décrit que les ARN circulaires pouvaient servir soit de transition entre l'ADN et les protéines comme leurs analogues linéaires, soit de molécule régulatrice pour l'expression des gènes dans la cellule. A partir des données de séquençage des ARN d'un organisme, une archée en l'occurrence, les scientifiques ont identifié l'enzyme responsable de la forme circulaire de ces ARN. Ces résultats, récemment publiés dans la revue RNA Biology, devraient faciliter le développement de nouvelles applications en biotechnologie.

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