Un mécanisme inédit de régulation de la position du sillon de division cellulaire

Des chercheurs de l’Institut de génétique et de développement de Rennes révèlent l’existence d’un mécanisme qui contrôle la position correcte du sillon de division et joue un rôle essentiel dans la répartition du matériel génétique lors de la division cellulaire. Cette étude qui ouvre de nouvelles perspectives pour la compréhension des anomalies génétiques et l’apparition de tumeurs liées à une ségrégation anormale des chromosomes, est publiée dans la revue The Journal of Cell Biology.

Lorsqu’une cellule se divise, son matériel génétique est réparti équitablement entre les deux cellules filles. Cette ségrégation du matériel génétique est une étape essentielle de la division cellulaire car une mauvaise répartition de l’ADN lors de la division provoque une aneuploïdie qui peut notamment conduire à la transformation tumorale des cellules. Plusieurs mécanismes assurent la répartition de l’ADN entre les cellules filles. Tout d’abord la formation du fuseau mitotique permet de séparer les chromosomes en deux lots égaux. Le fuseau mitotique contrôle ensuite la formation d’un sillon de division qui clive la cellule mère entre les deux lots de chromosomes. Une protéine du cytosquelette, la myosine, est aussi capable d’induire la formation d’un sillon de division, indépendamment de la présence du fuseau mitotique. Pourtant, dans certaines cellules, la myosine et le fuseau mitotique sont localisés  à des côtés opposés de la cellule. Dans ces cellules, la position du sillon de division résulte-t-elle d’un équilibre entre les signaux venant du fuseau mitotique et de la myosine ? Ces signaux doivent-ils être régulés pour que la position du sillon permette de ségréger correctement l’ADN ? C’est à ces questions qu’Anne Pacquelet dans l’équipe de Grégoire Michaux, et ses collègues de l’Institut de Génétique et de Développement de Rennes (IGDR), Perrine Uhart et Jean-Pierre Tassan, ont cherché à répondre.
Pour ceci, les chercheurs ont utilisé l’embryon du ver Caenorhabditis elegans au stade de une cellule dont la grande taille permet de visualiser facilement les différentes étapes de la division cellulaire. Dans cette cellule, la myosine s’accumule du côté antérieur en début de division alors que le fuseau mitotique est positionné du côté postérieur. A travers plusieurs expériences de génétique, ils ont découvert que la position du sillon de division coïncide avec celle du fuseau mitotique grâce à plusieurs protéines, l’anilline et les kinases PAR-4/LKB1 et PIG-1/MELK, qui restreignent l’accumulation de myosine active au niveau du sillon en formation. En absence de l’anilline et de PAR-4/LKB1 ou PIG-1/MELK, l’accumulation de myosine est augmentée et prolongée du côté antérieur et ceci provoque un important déplacement  du sillon de division qui ne peut alors cliver entre les deux lots de chromosomes.
Cette étude révèle l’existence d’un mécanisme régulant l’activité de la myosine au cours de la division. Ce mécanisme est essentiel pour que la position du sillon coïncide avec celle du fuseau mitotique, permettant ainsi une ségrégation correcte du matériel génétique. Ce travail ouvre de nouvelles perspectives concernant l’origine possible des anomalies de ségrégation du matériel génétique observées dans les cellules humaines ainsi que le rôle de la kinase PIG-1/MELK qui est connue pour être surexprimée dans de nombreuses tumeurs humaines.

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Identification d’un nouveau gène de malvoyance par atteinte du nerf optique

Les neuropathies optiques héréditaires sont des pathologies mitochondriales cécitantes, pour lesquelles la moitié des patients demeurent en errance de diagnostic génétique. Grâce aux nouvelles technologies de séquençage du génome, une collaboration internationale a identifié des mutations du gène RTN4IP1 dans 4 familles présentant une perte de vision précoce, isolée ou associée à d’autres symptômes neurodégénératifs. L’altération du fonctionnement mitochondrial est incriminée, avec des conséquences secondaires sur la maturation des neurones et une susceptibilité aux effets délétères de la lumière. Ces travaux sont publiés dans la revue The American Journal of Human Genetics.

Les neuropathies optiques héréditaires (NOH) sont des pathologies mitochondriales cécitantes. Seuls 50% des patients ont à l'heure actuelle un diagnostic génétique positif. Une étude conduite par Guy Lenaers* (CNRS UMR 6214, Inserm U1083, Université d'Angers) a permis d’identifier un nouveau gène, RTN4IP1, dont les mutations récessives sont responsables d'une forme isolée de NOH (atteinte de la vision seule) ou syndromique (atteinte de la vision et d'autres fonctions neuronales) dans 4 familles. Ces travaux montrent que l’étiologie de cette maladie est intimement liée à des dysfonctions primaires des mitochondries avec une atteinte du fonctionnement de la chaine respiratoire responsable de la production énergétique, un élément clé de la physiologie des neurones constituant le nerf optique. Les chercheurs démontrent par ailleurs que ces dysfonctions mitochondriales ont des conséquences délétères sur la connectivité et la maturation des neurones, et leur confèrent une susceptibilité accrue aux effets toxiques de la lumière, en particulier ceux générés par les UVs.
Une étude intégrative chez le poisson zèbre, par extinction du gène RTN4IP1 chez la larve, a révélé une altération spécifique du développement des cellules ganglionnaires de la rétine et du nerf optique, induisant un comportement natatoire anormal caractéristique d’une altération des fonctions visuelles, un phénotype récapitulant les observations effectuées chez les patients.
Ce travail permet d'améliorer le démembrement génétique des NOH en proposant un nouveau gène à cribler chez les patients atteints de NOH récessive, et de poursuivre l'étude des mécanismes pathologiques responsables de la dégénérescence précoce du nerf optique chez l’humain.
 
* Ces travaux ont été réalisés à l’Institut des Neurosciences de Montpellier (Inserm U1051) dans l’équipe du Pr. Christian Hamel avec la collaboration du Pôle de Recherche d’Enseignement en Médecine Mitochondriale d’Angers (UMR CNRS 6214, Inserm U1083, Université d’Angers) avec la participation d’équipes de l’université de Newcastle (G-B), de l’université Justus-Liebig (Allemagne) et de l’université de Bologne (Italie) pour le recrutement de patients et le criblage du gène RTN4IP1 au sein de leurs cohortes.

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Les micropeptides : une nouvelle famille de régulateurs cellulaires

Les génomes expriment de nombreux ARN atypiques qui ne fabriquent pas des protéines classiques. Des résultats récents montrent que ces ARN « non-codants » permettent cependant la production de micropeptides, de quelques acides aminés, dont la fonction reste à découvrir. En étudiant la drosophile, l’équipe de François Payre et Serge Plaza au Centre de biologie du développement de Toulouse vient de décrypter pour la première fois le mode d’action des micropeptides Pri, démontrant qu’ils régulent l’activité d’une enzyme pour le contrôle du développement. Ces résultats suggèrent que les micropeptides représentent un réservoir inexploré d’un nouveau type de régulateurs des protéines cellulaires. Cette étude est publiée dans la revue Science.

L’établissement de la séquence du génome de nombreuses espèces devait permettre d’identifier l’ensemble des ARN codant des protéines, qui constituent les différentes pièces du puzzle de la vie. Les résultats ont été en partie décevants, montrant que les différents animaux partagent finalement quelques milliers de protéines assez similaires. Par exemple, il n’existe qu’environ quatre fois plus de protéines chez l’Homme que chez la modeste levure de boulangerie, malgré une complexité d’un million de milliards de fois plus grande! Les avancées récentes de la génomique montrent que tous les êtres vivants, des plus simples bactéries (ou même des virus) jusqu’à l’Homme, produisent une extraordinaire diversité d’ARN dit non-codants, car ils ne possèdent pas le code pour fabriquer des protéines. Si certains de ces ARN peuvent agir en tant que tels, comme ARN fonctionnels, de nombreuses études réalisées ces deux dernières années montrent que les ARN produisent une myriade de micropeptides aux fonctions encore inconnues. Comment ces micropeptides, de quelques dizaines voire de quelques acides aminés, pourraient avoir des fonctions spécifiques dans le contrôle de la formation et de la vie des organismes ?
L’équipe de François Payre et Serge Plaza au Centre de Biologie du Développement de Toulouse a identifié le rôle clé d’une famille de micropeptides de 11 à 32 acides aminés, appelée Pri, pour le contrôle du développement de la drosophile. Leurs travaux antérieurs ont montré que les peptides Pri déclenchent la maturation d’un facteur de transcription bien connu, Shavenbaby, contrôlant ainsi à quel moment du développement ce facteur devient actif et dirige la différenciation, notamment de l’épiderme. Pour découvrir comment ces micropeptides peuvent agir pour déclencher la maturation de Shavenbaby, les chercheurs ont réalisé une étude systématique inactivant un par un chacun des 14 000 gènes de la drosophile ! Ce véritable tour de force a permis d’identifier les différents facteurs indispensables à l’activité des peptides Pri et ainsi d’expliquer le mode d’action de ces régulateurs atypiques. Les résultats obtenus démontrent que les peptides Pri se fixent directement sur une enzyme, Ubr3, conduisant à un changement de sa spécificité de liaison. Ainsi, seulement en présence des peptides Pri, UBR3 va reconnaître l’extrémité du facteur Shavenbaby et, avec son partenaire Ubcd6/Rad6, transférer une marque, l’ubiquitine, qui dirige Shavenbaby vers le protéasome (la machinerie principale de dégradation des protéines). Les propriétés structurales de la protéine Shavenbaby lui permettent cependant d’échapper à une dégradation complète, conduisant à une forme plus courte capable de déclencher la différenciation. Ainsi, en changeant la spécificité de liaison d’Ubr3, les peptides Pri déclenchent la maturation, par dégradation limitée, de Shavenbaby. Ce contrôle direct de l’enzyme Ubr3 par les peptides Pri pourrait avoir aussi des conséquences sur d’autres cibles qui restent à identifier.
Ces résultats montrent que les micropeptides Pri agissent en se fixant et régulant l’activité d’une protéine cellulaire. Les milliers d’autres micropeptides qui continuent à être découverts constituent donc une véritable mine de nouvelles molécules susceptibles de réguler un large spectre de protéines cellulaires et ainsi participer au contrôle du développement embryonnaire et à la physiologie adulte. Ces micropeptides pourraient à terme permettre d’envisager de nouvelles pistes thérapeutiques pour soigner différentes pathologies.

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Paris, 3 mars 2016
30 petits neurones unis contre la douleur

L'ocytocine joue un rôle primordial dans la modulation de la réponse douloureuse mais, jusqu'ici, le processus aboutissant à sa libération était inconnu. Une équipe internationale1, incluant en France des chercheurs du CNRS, de l'Inserm et de l'Université de Strasbourg à l'Institut des neurosciences cellulaires et intégratives du CNRS, vient d'identifier dans l'hypothalamus un nouveau centre de contrôle de la douleur. Il est constitué d'une trentaine de neurones qui coordonnent à eux seuls la libération d'ocytocine dans le sang et dans la moelle épinière, et atténuent ainsi la sensation douloureuse. Leurs résultats, qui ouvrent des perspectives pour le traitement des douleurs pathologiques, sont détaillés dans un article publié le 3 mars 2016 dans la revue Neuron.

Ce coup de marteau sur les doigts du bricoleur du dimanche a dû lui faire mal. Mais il aurait eu encore plus mal si l'ocytocine, un peptide synthétisé par une région du cerveau appelée hypothalamus, n'intervenait pas très tôt dans les processus cérébraux modulant la réponse douloureuse. De la contraction de l'utérus au moment de l'accouchement, à l'éjection du lait maternel après la naissance, en passant par son implication dans la régulation des interactions sociales, de l'anxiété ou de la douleur, l'ocytocine est un messager essentiel mais, pour l'instant, assez mystérieux. En effet, les mécanismes qui aboutissent à sa diffusion n'avaient jusqu'à présent pas été décryptés.
 
Une équipe internationale de chercheurs, coordonnée par Alexandre Charlet de l'Institut des neurosciences cellulaires et intégratives du CNRS, s'est penchée sur le processus de libération d'ocytocine lorsqu'une douleur est perçue. Elle a découvert que le centre de contrôle, dans le cerveau, qui coordonne la libération de l'ocytocine n'est constitué que d'une petite trentaine de neurones de l'hypothalamus.
 
Lors de douleurs aiguës ou d'une sensibilisation inflammatoire (brûlure, pincement, coupure, etc.), l'information est acheminée par les nerfs périphériques2 jusqu'aux neurones de la moelle épinière. Ceux-ci interprètent l'intensité du message et le codent en conséquence. L'information est alors adressée à d'autres neurones, parmi lesquels une petite population de 30 cellules de petite taille du noyau paraventriculaire de l'hypothalamus, identifiés par l'équipe d'Alexandre Charlet. En retour, ils activent une famille de gros neurones, les neurones magnocellulaires, dans une autre région de l'hypothalamus, qui libèrent l'ocytocine dans la circulation sanguine. La cible : les neurones périphériques qui continuent d'envoyer au cerveau le message responsable de la sensation douloureuse. L'ocytocine vient les « endormir » et de ce fait, diminuer la douleur.
 
Mais les trente donneurs d'ordre ne s'arrêtent pas là. En parallèle, le prolongement de ces cellules, appelé axone, qui mesure jusqu'à un mètre chez l'humain, atteint les couches profondes de la corne dorsale de la moelle épinière. C'est précisément à cet endroit, où le message sensoriel est codé en intensité, qu'ils libèrent l'ocytocine. Ils diminuent donc, par deux voies simultanées, la reconduction du message douloureux au cerveau.
 
Les travaux de l'équipe ont donc permis d'expliquer la manière dont différentes populations de neurones à ocytocine se coordonnent afin de contrôler l'interprétation du message « douleur » par le système nerveux. La découverte de ce centre de contrôle analgésique est prometteuse dans le cadre du traitement des douleurs pathologiques. Cibler cette poignée de neurones permettrait en effet de limiter les effets secondaires d'un potentiel traitement. Pour l'heure, l'équipe continue de les étudier, cette fois-ci pour découvrir leur implication dans la libération de l'ocytocine permettant la lactation et certains comportements sexués.


© Thomas Splettstoesser - http://www.scistyle.com/
30 petits neurones de l'hypothalamus exercent un double effet analgésique. En effet, ils provoquent une libération d'ocytocine à la fois dans la moelle épinière profonde, grâce à leurs longs prolongements (axones), et dans le sang afin d'inhiber les neurones sensibles au stimulus douloureux.
Ces deux mécanismes sont représentés, respectivement, par la région en rouge dans la moelle épinière, et par la goutte de sang.

 




Notes :
1 Le projet a été coordonné par Alexandre Charlet du CNRS et Valery Grinevich du DKFZ, en Allemagne, et inclut des chercheurs d'autres institutions en Allemagne, Suisse, Chine, Italie, États-Unis.
2 Les nerfs périphériques relient les organes au système nerveux central composé du cerveau et de la moelle épinière.

Références :
A new population of parvocellular oxytocin neurons controlling magnocellular neuron activity and inflammatory pain processing, Marina Eliava, Meggane Melchior, H. Sophie Knobloch-Bollmann, Jérôme Wahis, Miriam da Silva Gouveia, Yan Tang, Alexandru Cristian Ciobanu, Rodrigo Triana del Rio, Lena C. Roth, Ferdinand Althammer, Virginie Chavant, Yannick Goumon, Tim Gruber, Nathalie Petit-Demoulière, Marta Busnelli, Bice Chini, Linette L. Tan, Mariela Mitre, Robert C. Froemke, Moses V. Chao, Günter Giese, Rolf Sprengel, Rohini Kuner, Pierrick Poisbeau, Peter H. Seeburg, Ron Stoop, Alexandre Charlet et Valery Grinevich. Neuron, 3 mars 2016. Consulter le site web

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