Découverte du mécanisme cérébral impliqué dans la réponse face au danger

COMMUNIQUÉ | 29 JUIL. 2021 - 10H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE

Cellules neuronales/ Onimate © Adobe Stock
Chez l’humain et l’animal, la réponse défensive est un mécanisme de notre cerveau qui nous permet de réagir efficacement face à un danger. L’une des principales réponse défensive est l’évitement. Mais l’évitement excessif en l’absence de menace réelle est un marqueur de pathologies liées à l’anxiété, et les mécanismes neuronaux qui en sont à l’origine sont encore mal compris. Une équipe de chercheurs de l’Inserm et de l’Université de Bordeaux au Neurocentre Magendie a récemment révélé l’interdépendance de deux régions du cerveau, l’amygdale basolatérale et le cortex préfrontal dorsomédial, dans ce mécanisme. Ces nouvelles données, publiées dans la revue Nature, permettent d’ouvrir de nouvelles pistes pour traiter les patients atteints de troubles de l’anxiété, en ciblant directement les régions du cerveau qui en sont à l’origine.

Lorsqu’un danger est proche, on retrouve chez l’humain et l’animal un mécanisme d’évitement, qui lui permet de prendre la fuite pour se protéger. Chez certaines personnes, cette réponse défensive est disproportionnée, se produit en dehors de tout danger et est symptomatique d’un trouble de l’anxiété.  Connaître les mécanismes du cerveau qui sont à l’origine de cette réaction est crucial pour ouvrir des pistes thérapeutiques durables et efficaces sur les patients atteints de ces troubles.

Le rôle clé de l’amygdale et du cortex préfrontal dans la réponse d’évitement
Il existe deux principales réactions défensives : l’immobilité lorsque le danger est éloigné, et l’évitement lorsqu’il est proche. Si les mécanismes de la première sont bien connus des scientifiques car plus faciles à étudier (il est en effet plus simple d’observer les modifications neuronales sur un animal immobile) ceux de la seconde demeurent mal connus. Depuis ces dix dernières années, les scientifiques savaient que deux régions du cerveau, l’amygdale basolatérale et le cortex préfrontal dorsomédial, étaient impliquées mais ignoraient dans quelle mesure elles travaillaient ensemble pour déclencher cette réaction d’évitement.
 L’équipe de Cyril Herry au Neurocentre Magendie a observé chez les souris les mécanismes neuronaux-sous-jacent à l’origine de l’évitement. Pour cela, les chercheurs ont placé des souris dans un labyrinthe composé de deux compartiments. Dans l’un d’eux, un son désagréable était émis, associé à une menace. La souris avait alors la possibilité de fuir dans l’autre compartiment, arrêtant ainsi le son associé à un danger.

Pour comprendre le rôle de l’amygdale et du cortex préfrontal dans cette stratégie d’évitement, les chercheurs ont désactivé temporairement ces deux régions chez les souris pendant l’expérience. Ils ont ensuite utilisé les approches optogénétique[1] couplées à des enregistrements de l’activité électrique des neurones, afin de manipuler et d’observer en temps réel au niveau neuronal les modifications comportementales qui se produisaient. Le résultat est significatif : au moment où la souris reçoit le stimulus auditif, quelle que soit la région désactivée (amygdale ou cortex préfrontal), la réponse d’évitement est fortement perturbée. Cela démontre le rôle clé de ces deux régions du cerveau, à la fois dans la reconnaissance d’une menace, et dans la réponse d’évitement.
En outre, les chercheurs ont découvert que le cortex préfrontal associe non seulement le son à une menace, mais contrôle l’action à venir. En effet, une seconde avant que la décision de fuir ne soit prise chez la souris, les chercheurs ont constaté une activation des neurones dans le cortex préfrontal. L’amygdale intervient ensuite pour faire persister au sein du cortex préfrontal cette association entre le son désagréable et la prise de décision de l’animal. Le maintien de cette information dans le cortex préfrontal grâce à l’amygdale est ce qui permet in fine à l’animal de prendre la décision de fuir.

 Le mécanisme d’évitement est donc conditionné par l’interaction entre l’amygdale et le cortex préfrontal.


Une avancée prometteuse pour traiter les troubles de l’anxiété grâce à l’intelligence artificielle
L’intelligence artificielle permet de prédire le comportement de l’animal à partir de schémas de l’activité neuronale passée. Néanmoins cette technique avait rarement été appliquée dans les recherches liées aux comportements émotionnels.

Dans cette étude, l’IA a été mobilisée pour prédire le comportement de l’animal en présence d’une menace, et cette technique est tout-à-fait applicable à l’humain.
Bien que cette méthode n’aie encore jamais été testée chez l’homme, « il serait possible avec l’intelligence artificielle de prédire ,en fonction d’un enregistrement en temps réel de l’activité du cerveau, quel va être le comportement de tel ou tel individu dans une situation émotionnelle négative et éventuellement de développer des outils qui permettent réguler en temps réel les modifications neuronales qui y sont associées » souligne Cyril Herry, co-auteur de l’étude. Il s’agit d’une avancée importante pour les patients atteints de stress post-traumatique ou d’anxiété généralisée, qui ont une réaction d’évitement excessive en l’absence de menace réelle. Pouvoir prédire les modifications neuronales associées à cette anxiété permettra de traiter les symptômes en temps réel, et d’en cibler les causes physiologiques profondes.

 
[1]L’optogénétique consiste à modifier génétiquement certaines cellules neuronales pour les rendre sensibles à la lumière. Cela permet par exemple d’activer ou d’inhiber certains neurones bien ciblés grâce à un rayon de lumière, sans toutefois affecter les neurones voisins. Ainsi, cette technique permet de trouver des liens de causalité entre des activités neuronales et des manifestations comportementales.

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Filmer le cerveau pour mieux comprendre le sommeil

| 19 DÉC. 2018 - 16H24 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE

Que se passe-t-il dans notre cerveau lorsque nous dormons ? Pour répondre à cette question, des chercheurs français ont réalisé les premiers films de l’ensemble du cerveau du rat pendant son sommeil grâce à une technique innovante d’imagerie par ultrasons. Ils ont ainsi pu observer de façon précise le fonctionnement du cerveau des rongeurs, notamment pendant la phase de sommeil paradoxal. Ces résultats ont été obtenus dans des laboratoires communs à l’Inserm, l’ESPCI Paris, au CNRS, et à Sorbonne Université. Publiés dans Nature Communications, ils permettent de redéfinir cette période comme une phase d’hyper-synchronisation cérébrale, caractérisée par des pics massifs de débit sanguin, en particulier dans l’hippocampe. Ces nouvelles données qui questionnent le rôle attribué jusqu’à présent au sommeil paradoxal, doivent encore être confirmées chez l’être humain.

Le sommeil paradoxal est un état de sommeil particulier pendant lequel l’activité cérébrale est proche de celle de l’éveil tout en étant associée à une inhibition de l’activité musculaire. Il se caractérise notamment par des mouvements oculaires rapides et a longtemps été considéré comme uniquement impliqué dans les rêves et les processus émotionnels. Cependant, de récentes études ont montré qu’il jouait également un rôle majeur dans la plasticité neuronale de l’hippocampe, c’est-à-dire la capacité des neurones à reconfigurer leurs connexions.
Afin de mieux comprendre le fonctionnement du cerveau pendant le sommeil paradoxal, des chercheurs de l’unité Inserm 979 « Physique des ondes pour la Médecine » dirigée par Mickaël Tanter au sein de l’Institut Langevin (ESPCI Paris/CNRS) et récemment labellisée Accélérateur de recherche technologique « Ultrasons biomédicaux » en collaboration avec le laboratoire Neuroscience Paris-Seine (Sorbonne Université/CNRS/Inserm), ont étudié l’activité cérébrale chez le rat pendant son sommeil. Pour cela, ils ont couplé la technique d’électroencéphalographie (EEG), qui enregistre l’activité électrique des neurones, avec une technique d’imagerie par ultrasons ultrarapides appelée fUS (pour functional ultrasound). Cette technique innovante, développée par l’équipe de Mickaël Tanter, permet de visualiser avec une grande précision les variations des flux sanguins liés à l’activité neuronale dans l’ensemble du cerveau de rats éveillés et en mouvement.

L’équipe de recherche a observé que le sommeil paradoxal chez le rat est associé à une forte augmentation du débit sanguin dans le cerveau, se présentant sous forme de vagues qui atteignent d’abord les régions sous-corticales et se déplacent ensuite le long de l’hippocampe puis du cortex.

En comparaison, les phases de sommeil non-paradoxal et de réveil chez le rat inactif présentent des volumes sanguins cérébraux relativement bas.

Cette hyperactivité vasculaire lors du sommeil paradoxal est caractérisée par deux phases : l’une proche de ce qui est observé lors d’un enregistrement chez un rat en activité, et l’autre inconnue jusqu’alors, composée d’augmentations soudaines du débit sanguin que les chercheurs ont appelées « poussées vasculaires ». Ces dernières qui durent en moyenne 5 à 30 secondes, peuvent perdurer pendant 1 minute dans les régions corticales et sont particulièrement puissantes dans l’hippocampe.


Les chercheurs ont réussi à identifier un signal électrique dans l’hippocampe (zone cruciale pour la mémoire) caractéristique de ces pics d’augmentation du débit sanguin. Ce signal – des oscillations gamma à haute fréquence – est ordinairement observé chez un rat éveillé. Leur intensité lors du sommeil paradoxal  est directement corrélée à celle de la poussée vasculaire, ce qui suggère que ces oscillations locales pourraient contrôler le débit vasculaire de l’ensemble du cerveau « Cette information est cruciale, précise Antoine Bergel, co-auteur auteur de l’étude, car elle permet de cibler des régions du cerveau très précises  potentiellement impliquées dans la genèse de ces événements vasculaires intenses. »

Les scientifiques ont également constaté qu’il existait, durant le sommeil paradoxal, un phénomène de synchronisation vasculaire entre des aires cérébrales éloignées les unes des autres (cortex, hippocampe, et thalamus) bien plus important que dans tout autre état de sommeil ou d’éveil.
Ces travaux présentent les tous premiers films du cerveau entier durant le sommeil paradoxal et confirment l’intérêt des ultrasons neuro-fonctionnels pour la recherche fondamentale en neurosciences. A l’heure actuelle, la technique fUS reste difficile à appliquer chez l’être humain adulte. Cependant, il est d’ores et déjà possible de confirmer ces résultats chez le nouveau-né, tout en considérant que l’extrapolation à la physiologie humaine doit se faire avec prudence. Ces résultats représentent néanmoins une avancée majeure pour la compréhension du couplage entre activité électrique et vasculaire (un phénomène impliqué dans nombre de pathologies humaines comme les accidents vasculaires cérébraux ou l’épilepsie) et questionnent notre compréhension du sommeil paradoxal, dont la fonction reste inconnue.

Images obtenues par la technique fUS et signaux EEG issus d’un cerveau de rat pendant l’éveil, le sommeil profond et le sommeil paradoxal. A l’inverse des signaux électriques fortement similaires entre éveil et sommeil paradoxal, l’activité vasculaire du cerveau est beaucoup plus intense et plus « synchronisée » que pendant l’éveil. Les structures cérébrales sont identifiées en superposant un atlas de cerveau aux images du réseau vasculaire.

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Coronavirus : Diminution rapide des anticorps neutralisant le SARS-CoV-2 chez les professionnels de santé ayant fait une forme modérée de COVID-19

COMMUNIQUÉ | 08 FÉVR. 2021 - 11H34 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

COVID-19 | IMMUNOLOGIE, INFLAMMATION, INFECTIOLOGIE ET MICROBIOLOGIE | SANTÉ PUBLIQUE


Des chercheurs de Sorbonne Université, de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière AP-HP, de l’Inserm et de l’Institut Pasteur ont mené des travaux dans le but d’étudier la persistance des anticorps neutralisants le SARS-CoV-2 chez des professionnels de santé ayant fait une forme modérée de COVID-19. Ces travaux qui seront publiés le 8 février 2021 dans Nature Communications, montrent que la réponse humorale[1] neutralisant le SARS-CoV-2 est associée aux anticorps dirigés contre le récepteur de la protéine S du virus et que ce caractère neutralisant diminue au cours du temps, pouvant même disparaître dès deux mois après l’infection naturelle.
A l’heure de la vaccination, les corrélats de protection[2] contre le SARS-CoV-2 ne sont pas encore clairement définis et posent la question du taux minimal d’anticorps nécessaire afin d’être protégé de l’infection par le SARS-CoV-2 ou des formes sévères de COVID-19. Ces corrélats sont très souvent associés aux anticorps neutralisants, des anticorps particuliers permettant de prévenir l’infection en bloquant l’entrée du virus dans ses cellules cibles.
Il apparaissait donc important aux chercheurs et biologistes du service de virologie de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière AP-HP et de l’équipe THERAVIR[3] de l’Institut Pierre Louis d’Epidémiologie et de Santé Publique (IPLESP-Sorbonne Université/Inserm), en collaboration avec plusieurs services du groupe hospitalo-universitaire AP-HP-Sorbonne Université  et de l’Institut Pasteur[4], d’étudier au cours du temps l’apparition et la persistance de différents type d’anticorps (IgG, IgA et IgM) ainsi que leur caractère neutralisant chez des professionnels de santé ayant fait une forme modérée de COVID-19.

Les résultats de cette étude montrent que l’ensemble de ces professionnels a développé des anticorps entre 2 et 4 semaines après le début des symptômes ainsi qu’une réponse neutralisante au SARS-CoV-2.
Cette réponse neutralisante était associée aux anticorps de type IgG et IgA dirigés contre la protéine S du virus et plus particulièrement, le receptor binding domain, (RBD) responsable de l’interaction avec l’angiotensin converting enzyme 2 (ACE2), le récepteur cellulaire du virus (qui lui permet de s’arrimer aux cellules pour les infecter).

Les chercheurs ont montré que les anticorps IgA systémiques, essentiels à la protection des muqueuses, étaient les anticorps principalement responsables de la réponse neutralisante précoce. Cependant, cette réponse neutralisante déclinait rapidement dès 2 mois après le début des symptômes et pouvait même disparaître chez 15% des professionnels, associés au déclin et à la disparition des anticorps IgA dans le sérum.
Malgré cette diminution de la réponse neutralisante, le taux des anticorps IgG, habituellement considérés comme protecteurs et à longue durée de vie se maintenait entre 2 et 3 mois après le début des signes.

En conclusion, cette étude met en évidence l’importance de la protection précoce médiée par les anticorps IgA et pose la question de la persistance à long terme des anticorps neutralisants le SARS-CoV-2 et donc de l’immunité protectrice au cours du temps chez les professionnels de santé ayant fait une forme modérée de COVID-19. Les résultats portant exclusivement sur l’immunité humorale, ils ne prennent pas en compte l’immunité cellulaire générée en réponse à l’infection par le SARS-CoV-2. Par la suite, il serait donc intéressant d’évaluer la persistance d’une réponse cellulaire mémoire chez ces professionnels ainsi que la réponse anticorps IgA au niveau des muqueuses respiratoires.
Ces travaux sont en faveur d’un maintien des mesures de protection et des gestes barrières et de l’intérêt de la vaccination des professionnels de santé ayant fait un COVID-19.
 
[1] En opposition à l’immunité cellulaire, la réponse humorale est l’immunité adaptative par production d’anticorps.
[2] Un corrélat de protection est une preuve indirecte, le plus souvent sérologique, de l’existence d’une protection contre une maladie donnée.
[3] Equipe THERAVIR : Stratégies thérapeutiques contre l’infection VIH et les maladies virales associées
[4] Unité virus et immunité

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Zika : une estimation précise des risques neurologiques chez les enfants à naître

COMMUNIQUÉ | 14 MARS 2018
 - 22H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

IMMUNOLOGIE, INFLAMMATION, INFECTIOLOGIE ET MICROBIOLOGIE | SANTÉ PUBLIQUE


Grâce à une étude menée pendant l’épidémie de Zika dans les territoires français d’Amérique auprès de femmes enceintes et de leurs enfants à naitre, les chercheurs, de l’Inserm, de l’Institut Pasteur et du CHU de la Guadeloupe ont pu estimer précisément le risque de complications neurologiques graves pour les bébés. Ils ont également déterminé que le 1er trimestre de grossesse était la période la plus à risque. Si le risque global est de 7 % il est effectivement de 12.7%, (soit plus d’un enfant sur 10) quand l’infection survient dans les 3 premiers mois de grossesse. Ces travaux sont publiés dans le New England Journal of Medicine (NEJM).

En février 2016, face à l’augmentation drastique du nombre de personnes infectées par le virus Zika et surtout pour établir le lien entre le virus et les complications neurologiques, l’OMS déclare une « urgence de santé publique de portée internationale ». Au mois de mars 2016, avec l’aide du consortium REACting, l’Inserm a pris en charge la mise en place, la promotion et le suivi scientifique d’une cohorte de femmes enceintes exposées au virus Zika dans les Territoires Français d’Amérique, suivie par le Centre d’Investigation Clinique Antilles-Guyane (Inserm CIC 1424 des CHU de la Guadeloupe, de la Martinique et du CH de Cayenne). L’objectif : étudier en situation épidémique, les complications fœtales et néonatales associées à l’infection par le virus Zika. Cette cohorte a été financée par la Direction générale de l’offre de soins (Soutien Exceptionnel à la Recherche et à l’Innovation) et s’inscrit dans le cadre du programme européen ZIKAlliance[1].
Plusieurs milliers de femmes enceintes ayant conduit leur grossesse pendant l’épidémie de Zika dans les Territoires français dans les Amériques ont été incluses dans cette cohorte entre mars 2016 et août 2017. L’article publié dans le NEJM porte sur les femmes de la cohorte qui ont présenté une infection à virus Zika confirmée biologiquement entre mars 2016 et novembre 2016. Elles ont alors été suivies tous les mois jusqu’au terme de leur grossesse. Toutes les complications et traitements reçus ont été consignés et si une anomalie fœtale était détectée lors d’une échographie, un examen supplémentaire du fœtus par imagerie par résonance magnétique était réalisé.

Les résultats obtenus par les chercheurs montrent que le taux d’anomalies neurologiques congénitales observées chez les fœtus et bébés issus de cette cohorte de femmes enceintes est de 7 %, ce qui est beaucoup plus faible que ce qui a été initialement observé au Brésil, et proche de ce qui a été observé dans le registre américain.

L’étude confirme que le risque est surtout important lorsque l’infection survient au cours du premier trimestre de grossesse.
En détail les résultats montrent que la fréquence des complications neurologiques est de :
12.7% lorsque la mère est infectée au cours du 1er trimestre de grossesse.
3.6% lorsque la mère est infectée au cours du 2er trimestre de grossesse
5.3% lorsque la mère est infectée au cours du 3eme trimestre de grossesse
De même, le pourcentage de microcéphalies graves (périmètre crânien < -3DS ) est de 1,6% globalement, et :
3.7% lorsque la mère est infectée au cours du 1er trimestre de grossesse.
0.8% lorsque la mère est infectée au cours du 2er trimestre de grossesse
0 lorsque la mère est infectée au cours du 3eme trimestre de grossesse
« Ces résultats sont les premiers issus des analyses de cette cohorte car les bébés sont encore très jeunes mais le suivi de l’ensemble des enfants sera indispensable pour identifier d’éventuelles complications plus tardives. » explique Bruno Hoen, médecin chercheur à l’Inserm et au CHU de la Guadeloupe et investigateur principal de l’étude.
 « Même si ces taux de complications sont faibles par rapport à d’autres infections virales chez la femme enceinte, ils restent préoccupants car en phase épidémique le virus Zika peut contaminer plus de 50% d’une population », commente Arnaud Fontanet, responsable de l’unité d’Epidémiologie des maladies émergentes à l’Institut Pasteur, et co-investigateur de l’étude.
[1] ZIKAlliance est un projet de 3 ans financé par le programme Horizon 2020 pour la recherche et l’innovation de l’Union Européenne selon l’accord de financement n° 734548.

REACTing (REsearch and ACTion targeting emerging infectious diseases)
L’Inserm et ses partenaires d’Aviesan ont mis en place REACTing, un consortium multidisciplinaire rassemblant des équipes et laboratoires d’excellence, afin de préparer et coordonner la recherche pour faire face aux crises sanitaires liées aux maladies infectieuses émergentes. Depuis sa création, REACTing a ainsi monté des programmes autour de des épidémies de Chikungunya, Ébola ou encore Zika.

La recherche clinique à l’Inserm
Le pôle de recherche clinique assure la promotion pour le compte de l’Inserm d’essais cliniques et exerce la co-tutelle avec la DGOS, des centres d’investigation clinique (CIC). En 2017 Il a été en charge de 238 études dont 15 projets européens et/ou internationaux.

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