Paris, 25 septembre 2011

Une sonde moléculaire pour contrôler le métabolisme d'une plante

Des chercheurs du CEA(1), du CNRS, de l'Inra, et des Universités Joseph Fourier de Grenoble et Montpellier 2, ont mis au point une sonde moléculaire, la Galvestine-1, capable de contrôler de manière ultra-fine l'activité d'une enzyme chez la plante Arabidopsis thaliana. Cette enzyme, MGD1, est responsable de la synthèse des galactolipides, principaux constituants des membranes photosynthétiques. Grâce à cette méthode innovante de « génétique chimique », les scientifiques ont pu identifier le rôle des galactolipides dans le développement de la plante. Ce résultat vient de faire l'objet d'une publication en ligne dans la revue Nature Chemical Biology du 25 septembre 2011.
Comment contrôler l'activité d'une enzyme au sein d'un organisme vivant ? Une des méthodes couramment utilisées consiste à modifier le gène codant pour l'enzyme ciblée. Mais il existe d'autres méthodes, notamment celle mettant en jeu de petites molécules organiques. Celles-ci vont directement agir au niveau de l'enzyme et ainsi permettre un contrôle beaucoup plus fin de son activité et donc de l'organisme vivant. Des chercheurs du CEA, du CNRS, de l'Inra et des Universités Joseph Fourier de Grenoble et Montpellier 2, ont été parmi les premiers à utiliser cette dernière approche, dite de « génétique chimique », chez un organisme végétal, Arabidopsis thaliana. Il leur a fallu dix ans de recherches pour sélectionner le bon composé, parmi une collection de 24 000 molécules, synthétiser 250 analogues et caractériser son fonctionnement depuis l'enzyme isolée jusqu'à la plante entière. La petite molécule, ou sonde moléculaire, qui sera finalement utilisée pour agir sur l'enzyme MGD1, a été appelée « Galvestine-1 ».

L'enzyme MGD1 est responsable de la synthèse des galactolipides, principaux constituants des membranes photosynthétiques, au sein desquelles s'effectue la capture de l'énergie solaire, indispensable au développement des plantes. Pour seulement un mètre carré de feuilles, ces membranes déroulées représenteraient l'équivalent en surface de un à trois terrains de football ! Les galactolipides constituent ainsi les lipides les plus abondants et les plus importants de la biosphère. Ils sont si importants que la suppression du gène codant pour leur enzyme, la MGD1, entraîne la mort de la plante.

L'utilisation de la « Galvestine-1 » permet aux chercheurs d'étudier les réactions d'Arabidopsis thaliana à des quantités variables de galactolipides. En effet, en se fixant sur le site de liaison de l'enzyme MGD1, la molécule inhibe progressivement l'activité de celle-ci, diminuant, de ce fait, la quantité de galactolipides synthétisée. Ainsi, en plaçant cette sonde moléculaire à l'endroit et au stade de développement voulus, les chercheurs contrôlent le métabolisme des lipides de manière extrêmement fine. Ils ont notamment introduit la « Galvestine-1 » au niveau du tube pollinique, qui conduit le gamète mâle vers le gamète femelle au moment de la fécondation, ce qui leur a permis de montrer le rôle déterminant des galactolipides dans la germination du pollen.

Au-delà de son intérêt pour la compréhension des mécanismes fondamentaux de la physiologie des plantes, cette approche de « génétique chimique » ouvre la voie au développement de diverses molécules organiques. En particulier, les chercheurs s'intéressent à la production de lipides aux qualités optimisées pour de nombreuses applications biotechnologiques comme la mise au point d'herbicides.

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Génétique et populations

Le peuplement du monde par les premiers humains modernes (Homo sapiens sapiens) est sans doute le phénomène global le plus ancien qu'ait connu notre espèce, conduisant cette dernière jusqu'aux derniers recoins inhabités de la planète, en dépit d'environnements parfois hostiles. De nombreux chercheurs étudient aujourd'hui cette globalisation, depuis son origine la plus reculée, il y a quelques 100'000 ans, jusqu'aux dernières conquêtes s'achevant dans le courant de notre ère : paléontologues, archéologues, linguistes et généticiens des populations sont à l'oeuvre pour reconstituer notre passé. Quelques échelons essentiels – quasi-unanimement reconnus - ont ainsi été franchis sur l'échelle de nos connaissances scientifiques: l'origine d'Homo sapiens sapiens est unique et très récente par rapport à celle du genre Homo dans son ensemble; nos traits morphologiques et pigmentaires sont le résultat de nos adaptations aux environnements diversifiés que nous avons rencontrés au cours de nos migrations; la diversité de nos caractères génétiques, remodelée au cours de nos différenciations préhistoriques, reflète, au contraire, davantage nos liens de parenté. D'autres questions restent, en revanche, très controversées: quelle est l'origine géographique précise de l'espèce humaine actuelle? Nous sommes-nous mélangés avec d'autres « types humains », comme l'Homme de Neanderthal? Jusqu'à quelle profondeur de temps les données génétiques nous permettent-elles de remonter? Autant de sujets que le généticien essaie d'explorer par l'étude des populations actuelles. Ainsi, tout en poursuivant sa conquête du territoire, aujourd'hui tournée vers d'autres planètes, l'Homme moderne n'a pas encore résolu toutes les énigmes de son passé sur la terre.

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Paris, 2 novembre 2010

Mutations dans le gène codant pour la b-glucocérébrosidase : un facteur de risque important dans la maladie de Parkinson

Des mutations des 2 copies du gène codant pour la b-glucocérébrosidase (GBA) sont la cause de la maladie de Gaucher, une maladie métabolique rare due à une surcharge viscérale de glucolipides complexes, les glucocérébrosides. Suzanne Lesage, au sein de l'équipe d'Alexis Brice au Centre de recherche de l'institut du cerveau et de la moelle épinière (Inserm/CNRS/UPMC), a analysé l'ensemble de ce gène dans une grande cohorte de patients atteints de la maladie de Parkinson et de témoins sains, majoritairement d'origine française. Leurs résultats montrent une association significative entre la présence de mutations du gène GBA et la maladie de Parkinson, avec un risque de développer la maladie multiplié par 7 chez les porteurs par rapport aux témoins. Ces travaux viennent de paraître en ligne dans la revue Human Molecular Genetics.
Maladie de Parkinson: une origine génétique?

La maladie de Parkinson est une affection neurodégénérative progressive, la seconde, en fréquence après la maladie d'Alzheimer. Elle est caractérisée cliniquement par la « triade » ralentissement des mouvements-rigidité-tremblement de repos, auxquels s'ajoutent, en général, d'autres troubles cognitifs. La maladie débute souvent après l'âge de 60 ans. Elle est due à une perte massive et sélective des neurones dopaminergiques de la voie nigro-striatale, le plus souvent associée à des inclusions éosinophiles cytoplasmiques, les corps de Lewy. Les mécanismes de la maladie restent inexpliqués à ce jour et aucun traitement ne permet encore de ralentir ou stopper la progression de la maladie. L'étude de formes monogéniques qui sont rares, a permis d'identifier à ce jour 6 gènes qui sont impliqués dans des formes autosomiques dominantes (SNCA/PARK1 et PARK4; LRRK2/PARK8) ou des formes autosomiques récessives (Parkine/PARK2; PINK1/PARK6; DJ-1/PARK7; ATP13A2/PARK9) de la maladie de Parkinson. Cependant, l'ensemble des mutations dans ces gènes n'explique qu'une faible proportion des cas de survenue de la maladie, dont la cause reste inconnue dans les autres cas.

Maladie de Parkinson et maladie de Gaucher: quel lien?

L'observation d'une association entre la maladie de Parkinson et la maladie de Gaucher a conduit à suspecter l'existence d'un lien entre ces 2 pathologies, pourtant très différentes dans leurs manifestations. Etant donné la fréquence de syndromes parkinsoniens et la présence de corps de Lewy chez les patients et leurs apparentés atteints de la maladie de Gaucher, plusieurs équipes ont recherché des mutations dans le gène GBA, le gène responsable de la maladie de Gaucher, chez des patients d'origines géographiques très diverses, présentant un syndrome parkinsonien. Ces études de cas et de témoins ont montré une association significative entre les mutations à l'état hétérozygote (sur une seule copie) du gène GBA, et la maladie de Parkinson, en particulier dans les populations d'origine juive ashkénaze où elles représentent ~20% chez les patients contre ~5% chez les témoins.

Suzanne Lesage et Alexis Brice ont mené une étude d'association à grande échelle, en analysant l'ensemble du gène GBA dans une cohorte de 1390 patients atteints de la maladie de Parkinson (785 patients avec une histoire familiale de la maladie et 605 cas isolés) et 391 témoins sains, provenant du réseau d'étude génétique de la maladie de Parkinson. Les mutations sont plus fréquentes chez les patients parkinsoniens (6,7%) que chez les témoins (1%) avec un risque de développer la maladie multiplié par 7 chez les porteurs, par rapport aux témoins (1). La fréquence des mutations du gène GBA est plus élevée dans les formes familiales (8,4%) que dans les cas isolés (5,3%).

Les patients porteurs de mutations du gène GBA présentent une maladie de Parkinson très similaire à la maladie habituelle dite «idiopathique». Cependant, les patients porteurs de mutations du gène GBA responsables de formes sévères de maladie de Gaucher ont un âge de début de la maladie plus précoce (40±10 ans) que ceux porteurs de mutations conduisant à des formes moins sévères de maladie de Gaucher (52±12 ans).

Cette première étude à grande échelle montre que les mutations du gène GBA, présentes chez 7% des patients en France, constituent un facteur de risque important pour la maladie de Parkinson, en particulier dans les formes familiales. Reste maintenant, pour Alexis Brice et ses collaborateurs, à comprendre le mécanisme physiopathologique qui relie la maladie de Gaucher à la maladie de Parkinson.

Références :
Large-scale screening of the Gaucher's disease-related glucocerebrosidase gene in Europeans with Parkinson's disease. Suzanne Lesage, Mathieu Anheim, Christel Condroyer, Pierre Pollak, Franck Durif, Céline Dupuits, François Viallet, Ebba Lohmann, Jean-Christophe Corvol, Aurélie Honoré, Sophie Rivaud, Marie Vidailhet, Alexandra Dürr and Alexis Brice and for the French Parkinson's Disease Genetics Study Group.
Human Molecular Genetics, 14 oct, DOI 10.1093/hmg/ddq454

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Les cellules gliales centrales

Cellules gliales et neurones ont une origine moins mouvementée, mais aussi en partie commune. Leurs destins sont inséparables, leurs fonctions sont complémentaires et sans cellules gliales, le neurone ne pourrait pas survivre

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