Paris, 17 janvier 2012

Récepteur de la vitamine D : première observation 3D en intégralité

Pour la première fois, une équipe de l'Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC, Université de Strasbourg/CNRS/Inserm) a réussi à photographier en entier, en 3D et à haute résolution (1), une petite molécule vitale, enfermée au cœur de nos cellules : le récepteur de la vitamine D (VDR). Publiée le 18 janvier 2012 dans la revue The EMBO Journal, cette étude apporte des informations clefs sur la structure 3D et le mécanisme d'action du récepteur au niveau moléculaire. Ces données sont cruciales pour la recherche pharmaceutique, le VDR étant impliqué dans de nombreuses maladies, comme les cancers, le rachitisme et le diabète de type 1.
Appartenant à ce que les biologistes appellent « la grande famille des récepteurs nucléaires », des protéines actives dans le noyau des cellules, dont font aussi partie les récepteurs « stéroïdiens » (récepteurs aux hormones sexuelles, etc.), le récepteur de la vitamine D (VDR pour vitamine D receptor) joue un rôle primordial. Il régule l'expression de gènes impliqués dans diverses fonctions biologiques vitales (croissance des cellules, minéralisation des os,...).

Jusqu'ici, les chercheurs n'avaient pu étudier de près que deux parties de ce récepteur : la région en interaction avec l'ADN et le domaine liant la vitamine D. Ces deux morceaux avaient été produits en laboratoire et leur structure étudiée individuellement avec la technique de cristallographie. Cette méthode n'avait pas permis de visualiser le VDR en entier car il s'est avéré difficile à cristalliser.

Pour relever ce défi - qui mobilise plusieurs équipes dans le monde depuis plus de 15 ans -, les groupes de Bruno Klaholz et de Dino Moras, tous deux directeurs de recherche CNRS à l'IGBMC, ont utilisé une technique innovante : la cryo-microscopie électronique (cryo-ME), qui nécessite un microscope électronique de dernière génération, dit « à haute résolution ». Ce bijou de technologie permet de visualiser des objets biologiques à l'échelle moléculaire, voire atomique. En France, le premier a été installé en 2008 à l'IGBMC (2). Avant ces travaux, beaucoup pensaient impossible l'étude du VDR avec la cryo-ME. En effet, jusqu'ici, les plus petites molécules visualisées avec cette technique pesaient plus de 300 kilodaltons (3) (kDa), voire quelques milliers de kDa, soit beaucoup plus que le VDR, qui pèse 100 kDa et mesure tout juste 10 nm (10 x 10-9 m).

Concrètement, Bruno Klaholz et ses collègues ont produit en laboratoire de grandes quantités du récepteur VDR humain dans des bactéries Escherichia coli (l'un des modèles les plus utilisés en biologie pour produire des protéines). Puis ils ont isolé le récepteur dans une solution physiologique contenant de l'eau et un peu de sel. L'échantillon contenant le VDR a ensuite été congelé en le plongeant dans de l'éthane liquéfié, ce qui permet un refroidissement extrêmement rapide (en une fraction de seconde, l'échantillon passe de 25°C à environ -184°C). Il a fallu, enfin, prendre 20 000 photos de particules du VDR dans différentes orientations à l'aide du microscope. Ce sont ces images qui, alignées et combinées grâce à un programme informatique, ont fourni, au final, une reconstruction en 3 D du VDR.

Cette image apporte des informations inédites sur le fonctionnement du récepteur. Elle révèle que le VDR et son partenaire RXR (récepteur du rétinoïde X, un dérivé de la vitamine A) forment une architecture ouverte, avec le domaine de liaison de la vitamine D orienté presque perpendiculairement au domaine de liaison à l'ADN (voir figure ci-dessous). Cette structure suggère une coopération entre les deux domaines, qui agiraient ensemble pour induire une régulation très fine de l'expression des gènes cibles.

Pionnier, ce travail ouvre la voie à l'étude de plusieurs autres récepteurs nucléaires vitaux encore mal étudiés. Notamment, les biologistes pensent désormais à utiliser la cryo-ME pour révéler la structure des récepteurs stéroïdiens.

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Paris, 15 mai 2012

Le séquençage du génome du papillon Heliconius bouleverse les théories sur le mimétisme

Le mimétisme est un phénomène très répandu dans la nature : nombreuses sont les espèces qui s'imitent les unes les autres dans leur apparence afin de mieux se défendre des prédateurs. Un consortium international impliquant des chercheurs du CNRS/MNHN (laboratoire Origine, Structure et Evolution de la Biodiversité) et de l'INRA (Physiologie de l'insecte : communication et signalisation) vient pour la première fois de séquencer et d'assembler le génome complet du papillon tropical Heliconius melpomene. Grâce à ce génome de référence, les chercheurs montrent que la ressemblance mimétique est rendue possible grâce à l'échange des gènes de la couleur entre espèces différentes. Jusqu'à présent, les hybridations entre espèces voisines étaient vues comme néfastes, car produisant des descendants généralement moins compétitifs et peu performants. En réalité, elles permettent aussi le transfert de gènes offrant un avantage sélectif, ici la marque colorée de la toxicité de ces papillons pour leurs prédateurs. Ces résultats sont publiés le 16 mai 2012 sur le site de la revue Nature.
Heliconius est un genre de papillon comptant une cinquantaine d'espèces présentes dans les forêts d'Amérique Centrale et du Sud. Pour les chercheurs, il constitue un modèle de choix pour étudier la sélection naturelle et les changements génétiques qui mènent à la formation de nouvelles espèces. Afin de pousser plus loin ces travaux et d'avoir une vue plus large des mécanismes génétiques en œuvre, un consortium international d'équipes de recherche a réalisé le séquençage du génome de l'un de ces lépidoptères, Heliconius melpomene, originaire du Panama. Désormais, l'ensemble du génome de ce papillon, incluant plus de 12 600 gènes répartis sur 21 chromosomes, est accessible. Si, à ce jour, relativement peu de génomes d'insectes ont été séquencés, il est encore plus rare de disposer de celui d'une espèce non domestiquée telle que Heliconius melpomene.

Ce séquençage a permis d'obtenir des résultats étonnants sur le mimétisme. Il était connu des chercheurs que H. melpomene partage les motifs et les couleurs d'une espèce voisine, H. timareta. Ces deux espèces sont toxiques et les couleurs vives de leurs ailes leur permettent d'être facilement reconnues des prédateurs. En adoptant la même coloration, elles partagent le coût que représente « l'éducation » de ces derniers. En effet, c'est en mangeant quelques Heliconius que les prédateurs, des oiseaux pour la plupart, apprennent à associer les couleurs au mauvais goût et à la toxicité de ces insectes. De ce fait, la ressemblance des deux espèces constitue pour elles un important avantage sélectif.

Jusqu'à présent, on pensait que ce mimétisme était dû à une convergence génétique : chaque espèce devait développer ses propres innovations génétiques permettant de ressembler à sa voisine. Mais le séquençage du génome de H. melpomene vient de démontrer que la ressemblance visuelle entre cette espèce et H. timareta est due à des accouplements croisés entre ces deux papillons. En effet, les chercheurs ont découvert que, pour ces deux espèces, les régions du génome qui contrôlent la couleur des ailes ont une origine unique et récente. Ces gènes sont donc passés de l'une à l'autre par hybridation.

Les accouplements entre ces deux espèces sont très rares et seule la descendance mâle est fertile. Néanmoins, ils sont suffisants pour transmettre à l'espèce voisine les traits phénotypiques qui confèrent la ressemblance. Ces résultats mettent à mal le paradigme selon lequel l'hybridation entre espèces est forcément néfaste car elle produit des individus fragiles ou mal adaptés aux niches écologiques des espèces parentes. Au contraire, l'hybridation permet ici le passage d'innovations génétiques « prêtes à l'emploi » d'une espèce à l'autre, et constitue ainsi un moteur de l'évolution à ne pas négliger. Ces résultats pourraient s'appliquer à d'autres adaptations comme la résistance chez certains insectes tels que les moustiques Anopheles, les traits de domestication ou encore, les gènes d'immunité du génome humain.

Parallèlement à l'étude du mimétisme, le séquençage du génome de H. melpomene a permis de décrire certaines fonctions peu connues chez ces lépidoptères, et là aussi les résultats bouleversent les idées reçues. On pensait notamment que les papillons diurnes, à grande acuité visuelle, avaient une communication olfactive moins développée que les papillons de nuit. Or, les chercheurs ont montré qu'au contraire, H. melpomene possède une grande diversité de récepteurs olfactifs, comparable à celle des papillons nocturnes, tel le bombyx du mûrier (ver à soie), et même des expansions de certaines familles de gènes chimiosensoriels. Ceci ouvre un vaste champ de recherche sur la complexité de la communication chimique des papillons de jour.

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De l'Oeuf à la grenouille
Comment, à partir d'un oeuf, s'édifie un nouvel individu?

C'est ce que nous montrent les grenouilles Xenopus laevis qui se reproduisent dans les étangs africains. La ponte et la fécondation, le clivage des oeufs qui conduit au stade blastula, les mouvements cellulaires lors de la gastrulation, le corps du futur têtard qui se modèle pendant la neurulation suivie de l'organogenèse, enfin, la période larvaire sanctionnée par la métamorphose, transforment l'oeuf en une grenouille. Des prises de vue accélérées révèlent les mouvements cellulaires imperceptibles à l'oeil nu. Des gros plans in vivo nous dévoilent l'anatomie embryonnaire et larvaire. Des marquages colorés, des coupes histologiques ainsi que des animations renforcent la compréhension.

Destiné aux enseignants des universités en biologie ainsi qu'à leurs étudiants, aux professeurs SVT des lycées , mais aussi à un public élargi, ce film illustre les programmes en vigueur et suscite intérêt et curiosité.

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Paris, 17 février 2012

Les mécanismes neuronaux sous tendant les déficits de mémoire de travail caractérisant les deux groupes de sujets sont ainsi différentiés. Chez les sujets âgés, l'étude démontre que les déficits de mémoire de travail ne sont pas nécessairement accompagnés d'une réduction d'activation du cortex préfrontal telle qu'observée chez les malades schizophrènes. A terme, l'amélioration des déficits cognitifs des patients schizophrènes et des sujets âgés par des agents pharmacologiques pourrait donc viser à cibler des régions cérébrales plus spécifiques.

Mieux comprendre les déficits de mémoire des patients schizophrènes et des sujets sains âgés
La mémoire de travail qui consiste à maintenir et à traiter des informations pendant des courtes durées dépend du bon fonctionnement de régions spécifiques du cerveau. Cette faculté tend à décliner chez les patients schizophrènes comme chez les personnes âgées saines.
Jean-Claude Dreher, directeur de recherches au Centre de neurosciences cognitives (CNRS/Université Claude Bernard Lyon 1), en collaboration avec une équipe américaine du National Institute of Mental Health (Bethesda, Maryland), vient de montrer pour la première fois que les déficits de mémoire de travail des schizophrènes et des sujets âgés s'accompagnent de différences d'activation du cortex préfrontal, malgré des déficits de mémoire de travail identiques. Ces résultats permettent de mieux comprendre les mécanismes cérébraux sous-tendant les perturbations de la mémoire de travail des schizophrènes et des sujets âgés. Ils sont publiés en ligne le 17 février 2012 dans la revue américaine Biological Psychiatry.
Quels sont les mécanismes cérébraux accompagnant les déficits de mémoire de travail des schizophrènes? Comment ces changements cérébraux peuvent-ils être comparés à ceux observés au cours du vieillissement sain qui entraine aussi des perturbations de mémoire de travail similaires?
Afin de répondre à ces questions, l'équipe de recherche a comparé par imagerie médicale(1) les activations cérébrales de deux groupes, des sujets sains âgés et des patients schizophrènes non-médicamentés.

Les études passées montrent que les patients schizophrènes présentent des déficits de mémoire de travail s'accompagnant d'un dysfonctionnement du cortex préfrontal dorsolatéral. Dans cette nouvelle étude, chaque patient schizophrène est apparié à un sujet sain âgé ayant une performance de mémoire quasi-identique. Grâce à cette approche originale, il est possible de tester si le déficit de performance de mémoire de travail des patients schizophrènes est le résultat ou la cause du dysfonctionnement du cortex préfrontal. Jusqu'à présent, le doute subsistait. En effet, les patients schizophrènes étaient comparés à des sujets jeunes et sains « contrôle » dont les performances de mémoire de travail étaient meilleures que celles des malades. Ces différences de performance entre groupes (schizophrènes et sujets jeunes) ne pouvaient donc mettre en évidence la relation entre la maladie et le dysfonctionnement du cortex préfrontal.

Cette nouvelle étude montre que les patients schizophrènes ont une réduction d'activation du cortex préfrontal tandis que les sujets sains âgés sur-activent cette région dans une tâche de mémoire de travail (voir figure). Grâce à cette information, les chercheurs peuvent affirmer que la réduction d'activation du cortex préfrontal des schizophrènes fait partie de la neurophysiopathologie de la maladie. Le déficit de performance de mémoire de travail des schizophrènes est donc le résultat d'un dysfonctionnement du cortex préfrontal.