REPROGRAMATION  ET  EPIGENESE

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Paris, 21 février 2012

Existe-t-il dans les profondeurs du cerveau un centre général de la motivation ?

L'équipe de Mathias Pessiglione, chargé de recherche Inserm du « Centre de recherche en neurosciences de la Pitié-Salpêtrière » (Inserm/UPMC-Université Pierre et Marie Curie/CNRS) a identifié la partie du cerveau impliquée dans la motivation lors d'une action mêlant effort physique et mental : le striatum ventral. Les résultats de leur étude sont publiés dans PLoS Biology le 21 février 2012.
Les résultats d'une activité (physique ou mentale) dépendent en partie des efforts consacrés à cette activité qui peuvent être motivés par une récompense. Par exemple, le sportif est susceptible de s'entrainer « plus intensément » si le résultat lui apporte un prestige social ou monétaire. Il en va de même pour l'étudiant qui prépare ses examens dans l'objectif de réussir sa carrière professionnelle. Que se passe-t-il lorsque des efforts physiques et mentaux sont nécessaires pour atteindre un objectif ?

L'équipe de Mathias Pessiglione de l'unité Inserm 975 « Centre de recherche en neurosciences de la Pitié-Salpêtrière » a cherché à savoir si des efforts mentaux et physiques sont conduits par un centre de motivation commun ou s'ils sont menés par des parties distinctes du cerveau. Les chercheurs ont donc étudié les mécanismes neuronaux qui découlent d'une activité mêlant l'action et la cognition.

Pour ce faire, un test de 360 essais, conjuguant effort mental et physique, a été réalisé sous l'œil d'un scanner. Les 20 participants volontaires allongés la tête dans un appareil d'IRM fonctionnelle doivent exécuter plusieurs séries de tâches leur permettant d'accumuler des gains qu'ils peuvent remporter mais qui sont plafonnés pour chaque série à partir de la première réponse fausse de la série. Ces tâches mêlent une action cognitive et une action motrice. Les participants doivent trouver le chiffre le plus grand numériquement parmi des chiffres de tailles différentes et le sélectionner en serrant soit la poignée située au niveau de leur main gauche ou de leur main droite en fonction de là où se trouve ce dit chiffre. A la fin de l'essai, un récapitulatif des gains est projeté de manière à motiver le participant.

Grâce aux images obtenues à partir des clichés des IRM effectués lors du test, l'équipe de Mathias Pessiglione a identifié dans la profondeur du cerveau un système motivationnel général, c'est-à-dire une structure capable d'activer n'importe quel type d'effort, qu'il soit mental (comme se concentrer sur ce qu'on fait) ou physique (comme soulever une charge). En effet, les chercheurs ont constaté que le striatum ventral s'activait en proportion de la somme en jeu et que plus le degré de motivation était fort, plus l'activation était importante. De plus, le striatum ventral se connecte à la partie médiane du striatum (le noyau caudé) lorsque la tâche à réaliser est difficile sur le plan cognitif (lorsque la taille physique et la grandeur numérique des chiffres ne correspondent pas). Réciproquement cette région ventrale sollicite la partie latérale du striatum (le putamen) lorsque la difficulté se situe sur le plan moteur (lorsqu'une forte pression doit être exercée sur les poignées).

Les chercheurs suggèrent donc que la motivation peut être codée par le striatum ventral. Ce dernier conduisant soit la partie motrice soit la partie cognitive du striatum selon l'action à mener pour l'amplifier. « Le striatum ventral pourrait commuter les connexions en fonction de la demande, c'est-à-dire amplifier l'activité neuronale dans le noyau caudé pour une opération cognitive et dans le putamen pour une action physique » explique Mathias Pessiglione.

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Paris, 20 décembre 2012

Reproduire et comprendre l'évolution des bactéries dans un tube à essai
La capacité des bactéries à produire des mutations, et donc à s'adapter, évolue en fonction de leur environnement et de leur niveau d'adaptation. C'est ce que viennent de montrer des chercheurs du Laboratoire adaptation et pathogénie des micro-organismes (LAPM, CNRS/Université Joseph Fourier-Grenoble) (1), en collaboration avec le Génoscope (CEA/IG-Evry). Les mutations du génome des bactéries participent à leur capacité d'adaptation et sont, par exemple, responsables de l'émergence de bactéries multi-résistantes aux antibiotiques ou de bactéries pathogènes responsables d'infections nosocomiales. Comprendre l'évolution des mécanismes qui contrôlent l'apparition des mutations est donc essentiel pour améliorer la lutte contre ces micro-organismes. Ces résultats viennent d'être publiés dans la revue Proceedings of the National Academy of Science (PNAS).
Les mutations de l'ADN sont à l'origine des variations qui permettent l'évolution des organismes vivants. Elles peuvent avoir des effets positifs, négatifs ou neutres, et c'est l'équilibre entre ces différents effets qui va conduire à l'adaptation des organismes vivants à leur environnement. Comprendre comment la production de mutations varie au cours du temps est donc indispensable pour décrire les processus évolutifs.

L'équipe dirigée par Dominique Schneider au sein du LAPM a utilisé la plus longue expérience d'évolution en cours dans le monde pour appréhender cette question. Dans le cadre de ce projet, des populations bactériennes ont été initiées à partir d'une cellule unique d'Escherichia coli (« l'ancêtre ») et sont cultivées nuit et jour, 365 jours par an, depuis 1988. Les chercheurs effectuent des prélèvements à intervalles réguliers sur ces populations, et les conservent, ce qui permet d'obtenir de véritables archives fossiles vivantes et d'analyser leur évolution. Au cours de cette longue expérience qui représente aujourd'hui plus de 55 000 générations (ce qui, à l'échelle humaine, correspond à près de deux millions d'années), les chercheurs ont identifié une population de bactéries qui a vu sa capacité à produire des mutations augmenter de plus de 100 fois, constituant ce que les généticiens appellent une population hypermutatrice, avant de constater que cette capacité continuait à évoluer…

En pratique, les chercheurs ont séquencé l'intégralité du génome bactérien à différents temps au cours de l'évolution (171 clones bactériens au total, séquençage réalisé par le Génoscope). Les données de séquençage ont été intégrées à la plateforme MicroScope (2), développée au Génoscope, et comparées au génome de l'ancêtre. Après 20 000 générations, ils ont observé une augmentation très importante du nombre de mutations, la population étant devenue hypermutatrice. En effet, d'une moyenne d'environ 40 à 50 mutations par génome à 20 000 générations, les bactéries sont passées à une moyenne de plus de 700 mutations à 40 000 générations. Mais le plus étonnant est que cette évolution s'est produite en plusieurs étapes avec une augmentation massive du taux de mutation suivie d'une diminution de ce taux de mutation.

L'équipe de Dominique Schneider a pu décrypter les mécanismes moléculaires mis en jeu dans ce processus multi-étapes, en analysant la séquence des génomes entiers de ces bactéries. Au niveau évolutif, cette population bactérienne est passée successivement d'une étape où le taux de mutation était élevé, ce qui lui a permis de s'adapter à son environnement, à une étape où le taux de mutation a diminué mais est resté à un niveau intermédiaire, ce qui lui a permis de poursuivre son adaptation en conservant une probabilité plus élevée de « trouver » des mutations bénéfiques, tout en réduisant la proportion de mutations néfastes.

Grâce à cette expérience d'évolution en tube à essai, les chercheurs ont pu comprendre les différentes étapes qui président in vivo à l'apparition de bactéries mutantes. De telles bactéries hypermutatrices sont connues pour être associées à de graves problèmes de santé publique, comme l'apparition de maladies nosocomiales et de bactéries multi-résistantes aux antibiotiques, ou de certains types de tumeurs chez les eucaryotes (3). Les chercheurs espèrent que le décryptage de ce processus au niveau de génomes entiers va permettre de modéliser le comportement des bactéries pathogènes, de contrôler leurs capacités d'adaptation, et, à terme, de développer de nouveaux outils thérapeutiques pour faire face aux infections bactériennes.

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Artères et veines, un mariage forcé

Une équipe pluridisciplinaire, composée de physiciens et de biologistes français et allemands(1), vient de découvrir comment, chez l'embryon, les artères et les veines se développent en paires parallèles. Grâce à des mesures physiques, des modèles théoriques et des simulations numériques, les chercheurs montrent comment la croissance des artères oriente directement celle des veines par un processus dépendant uniquement des forces mécaniques en présence. Ces travaux sont publiés en ligne sur le site de la revue Physical Review E(2).
Un réseau vasculaire extraordinairement complexe, composé d’artères, de capillaires et de veines, parcourt l'organisme des vertébrés. Il apporte à chaque cellule l'oxygène et les nutriments nécessaires et permet d’évacuer les déchets métaboliques produits. Ce réseau contient un si grand nombre de branches que les positions de chaque vaisseau ne peuvent pas être codées génétiquement. Cependant, la génétique est souvent évoquée pour expliquer le fait que, chez l'adulte, les artères et les veines cheminent très fréquemment par paires parallèles, une artère étant même souvent encadrée par deux veines qui lui sont strictement parallèles. Pendant le développement embryonnaire une «conversation génétique» artères/veines permettrait en effet d’interpréter ce phénomène.

Dans leur article paru dans Physical Review E, les chercheurs montrent comment des phénomènes physiques (mécaniques, hydrodynamiques et élastiques) conduisent à un développement parallèle des artères et des veines.
Une étude détaillée du développent spatial et temporel des artères et des veines au stade embryonnaire montre qu'une métamorphose de l'arborescence vasculaire se produit spontanément en cours de croissance. Au stade embryonnaire précoce, on observe une organisation spatiale en série, où les artères et les veines sont situées dans des régions distinctes de l’espace. Puis rapidement, après quelques jours de développement embryonnaire, de nouvelles veines se développent en parallèle des artères existantes et les territoires vasculaires s’entrelacent.
A partir de visualisations du réseau vasculaire et de la mesure de paramètres mécaniques locaux réalisées in situ, les chercheurs démontrent que cette métamorphose est initiée par la croissance des artères. A leur voisinage, on observe une réponse visco-élastique du tissu vivant, se traduisant par un gonflement. Cette réponse entraîne à son tour une augmentation de la perméabilité du lit capillaire, très localisée dans des zones parfaitement parallèles aux artères précédemment formées. Ces zones de forte conductivité sont sélectionnées par l'écoulement sanguin qui y circule plus favorablement, puis remodelées en veines, dès que le tissu atteint une taille critique, qui a été prédite théoriquement. Des simulations numériques de l’écoulement sanguin réalisées dans des réseaux vasculaires idéalisés d’organes, à différents stades de croissance, ont confirmé ces résultats.

Ce travail apporte un éclairage nouveau sur l’importance de la mécanique dans le développement embryonnaire. Il existe dans les embryons un paysage de forces mécaniques formant une dentelle de régions dures ou molles, qui évolue spontanément sous l’action des poussées exercées par les cellules. Analyser la composante physique des différents actes du scénario du développement embryonnaire permettra de comprendre la cause des aberrations du développement ou des pathologies causées par des gènes défectueux, qui altèrent les propriétés physiques du tissu.

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