Paris, 26 août 2011

Une signature moléculaire de la déficience intellectuelle
La déficience intellectuelle (DI) est un handicap fréquent qui concerne près de 3 % de la population générale mais dont les causes sont encore peu connues. Aujourd'hui, les équipes de Laurence Colleaux de l'unité de recherche "génétique et épigénétique des maladies métaboliques, neurosensorielles et du développement” et de Jean Marc Egly de l'"Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire" ont identifié une mutation sur un gène impliqué dans la transcription de l'ADN en ARN messager, 1ère étape d'un processus complexe aboutissant à la synthèse des protéines. Cette mutation bouleverse l'expression de gènes essentiels à la plasticité cérébrale, l'ensemble des mécanismes par lesquels le cerveau modifie l'organisation de ses réseaux de neurones en fonction des expériences vécues. Selon l'étude, l'anomalie de ces gènes, dits "précoces", serait une des "signatures moléculaires" de la déficience intellectuelle. Ces résultats sont publiés dans la revue Science datée du 26 aout.
La déficience intellectuelle (DI) est définie comme un « fonctionnement intellectuel général inférieur à la moyenne, qui s'accompagne de limitations significatives du fonctionnement adaptatif». Parmi les DI, les formes dites "non syndromiques" sont caractérisées par une diminution isolée et non progressive des performances intellectuelles. Les chercheurs se sont penchés sur ces formes de déficits car les gènes responsables participent directement aux processus liés aux fonctions cognitives : mémorisation, apprentissage, comportement, etc.

Les équipes de recherche de Laurence Colleaux et Jean Marc Egly, ont identifié une mutation du gène MED23 qui est liée à une DI isolée. MED23 code une des sous-unités d'un large complexe multiprotéique : le Médiateur (MED, cf. Figure 1). Ce complexe est connu pour son rôle dans une étape clé de la régulation de l'expression des gènes : la transcription. Il permet aux facteurs de transcription spécifiques d'un gène de s'assembler pour interagir avec l'ARN polymérase, l'enzyme clé de cette étape.

Au cours de ces travaux, les chercheurs ont démontré que les cellules de patients atteints de DI présentent un défaut d'expression de certains gènes parmi lesquels les gènes "précoces" JUN et FOS. Ces derniers sont impliqués dans l'expression d'une cascade de gènes liés à diverses fonctions cellulaires, notamment au niveau du système nerveux central. Leur activation rapide et transitoire est une étape clé dans le développement et la plasticité cérébrale.

La mutation identifiée conduit à la synthèse d'une protéine MED23 modifiée devenue incapable d'interagir correctement  avec les facteurs spécifiques des deux gènes considérés. Par exemple, dans le cas du gène JUN, l'assemblage permettant la transcription est défectueux suite à un mauvais contact entre la protéine MED23 mutée et le facteur TCF4 (en bleu cf. Figure 2).

"L'étude de patients DI porteurs de mutations modifiant d'autres protéines impliquées dans la transcription, suggère que cette anomalie d'expression des gènes "précoces" puisse être une "signature moléculaire" de ce trouble", explique Laurence Colleaux. Ces résultats  apportent donc un nouvel argument en faveur du rôle majeur des anomalies de l'expression génique dans la recherche des causes de déficiences intellectuelles.

La déficience intellectuelle en chiffres
3 % de la population générale concernée
Entre 6 000 et 8 500 naissances avec un handicap mental par an.
Si 20 % des DI peuvent être attribuées à des facteurs environnementaux, 40 % à des causes génétiques connues, les causes de la maladie restent inconnues dans près de la moitié des cas.

DOCUMENT          CNRS            LIEN

 Biologie Neuropsychologie Psychophysiologie Pathologies
Pathologies de la perception musicale Soigner par la musique  Expérience réalisée Glossaire  Bibliographie
Sites web visités Revues, ouvrages étudiés Téléchargements Neurobiologie de l'audition

Au niveau cérébral

La distinction entre les sons musicaux s'effectue dans une région du cerveau d'évolution récente, le cortex auditif, responsable de l'intégration d'un morceau et de notre réaction à la musique et où se décide si le morceau est inspirant ou non. Toutefois, l'information musicale est aussi traitée dans d'autres parties du cerveau (cf. : Figure 6, paragraphe ii. Autres activations corticales et schéma récapitulatif).
« La musique existe dans un contexte culturel et un morceau de musique peut susciter différentes émotions chez différents groupes culturels. Même dans un seul groupe, chaque individu possède une expérience de vie propre dans laquelle il puise lorsqu'il réagit à la musique. » (Ante Padjen, musicien et chercheur en neurosciences à l'Université McGill) Ainsi, un des défis les plus important des chercheurs en musique est de découvrir où la biologie se situe parmi toutes ces variables sociales. Quelles règles biologiques persistent malgré les divers contextes culturels dans lesquels la musique est appréciée ? Y a-t-il un seul centre de la musique dans le cerveau ? Des études en imagerie du cerveau indiquent que plusieurs régions distinctes du cerveau jouent un rôle dans le traitement et l'appréciation de la musique. Ces interactions entre diverses structures cérébrales dans la musique expliquent les liens important qui existent entre cet art et les émotions. Toutefois, des études menées chez les personnes souffrant d'une déficience sur le plan musical montrent également que certains réseaux spécialisés distincts du cerveau pourraient être dévoués spécifiquement à la cognition musicale.
Par exemple, certains des circuits du cerveau intervenant dans la perception de la musique semblent être séparés des circuits qui traitent le langage et d'autres sons dans l'environnement, comme l'ont montré des études menées chez des personnes souffrant d'amusie. Les personnes « amusiques » sont incapables de percevoir des différences de hauteur tonale dans la musique et peuvent par conséquent être incapables de chanter dans le ton, de danser sur de la musique ou de mémoriser une mélodie. Cependant, ces personnes possèdent des capacités cognitives parfaitement normales et leurs fonctions auditives et langagières sont intactes.
Ces études indiquent également que l'on doit d'abord percevoir la musique normalement avant de pouvoir en jouir. Par exemple, un patient amusique étudié par Isabelle Peretz, ne pouvait déceler des variations de tonalité dans la musique inférieures à deux demi-tons et déclarait que la musique sonnait comme du bruit et même l'indisposait. Ce qui est le cas de la plupart des personnes amusiques, incapables de distinguer les fausses notes et les dissonances.

 L’ensemble des aires cérébrales auditives est situé sur la partie supérieure de la 1ère circonvolution temporale (T1). La partie antérieure de T1, appelée gyrus de Heschel, constitue le cortex auditif primaire. Juste en arrière se trouvent les aires secondaires qui constituent le planum temporal (cf. : Figure 9).

DOCUMENT       u-bordeaux.fr       LIEN

Paris, 30 JANVIER 2013

Les hormones androgènes pourraient permettre de traiter la sclérose en plaques
La testostérone et ses dérivés pourraient constituer un traitement efficace contre les maladies de la myéline telles que la sclérose en plaques. C'est ce que montrent les travaux réalisés par des chercheurs du Laboratoire d'imagerie et de neurosciences cognitives1 (CNRS/Université de Strasbourg), en collaboration notamment avec l'unité « Neuroprotection et neurorégénération : molécules neuroactives de petite taille » (Inserm/Université Paris-Sud)2. La myéline compose les gaines qui protègent les fibres nerveuses et permettent d'augmenter la vitesse de l'influx nerveux. Un déficit dans la production de la myéline ou bien sa destruction conduit à de graves maladies pour lesquelles il n'existe actuellement aucun traitement curatif. Les chercheurs viennent de montrer, chez des souris dont les fibres nerveuses du cerveau ont été démyélinisées, que la testostérone et une molécule analogue de synthèse induisent la régénération des oligodendrocytes, les cellules responsables de la myélinisation et stimulent la remyélinisation. Ces travaux viennent d'être publiés dans la revue Brain.
La sclérose en plaques est une maladie dégénérative de la myéline qui s'accompagne d'une inflammation prononcée du système nerveux central. Touchant environ 80 000 personnes en France, elle se caractérise par des troubles de la motricité et de la vision et par des atteintes neurologiques comme des difficultés d'élocution. On savait déjà que la maladie présentait une composante hormonale. En effet, les femmes sont deux fois plus atteintes que les hommes, bien que le pronostic soit moins bon pour le sexe masculin. De plus, il a été observé que les femmes enceintes atteintes de sclérose en plaques se portent mieux durant leur grossesse, lorsque leurs taux d'hormones sont élevés. L'équipe dirigée par le Dr Said Ghandour avait déjà montré l'effet protecteur de la testostérone sur les oligodendrocytes (cellules responsables de la myélinisation).

Pour cette étude, les chercheurs ont tout d'abord induit une démyélinisation chronique des fibres nerveuses dans le cerveau de souris. Pour cela, ils ont intégré à leur nourriture de la cuprizone, une molécule qui séquestre le cuivre. Les souris ont alors présenté une démyélinisation chronique analogue à celle observée au cours de la phase progressive de la sclérose en plaques. Elles ont ensuite été traitées à la testostérone durant 6 à 9 semaines. Résultat : leurs fibres nerveuses ont été à nouveau myélinisées et leurs symptômes se sont remarquablement atténués. Les mêmes effets ont été obtenus en utilisant un analogue de synthèse de la testostérone, la 7-alpha-méthyl-19-nortestostérone (MENT).

Les chercheurs ont par la suite montré que ces androgènes entrainaient la transformation des cellules souches neurales en oligodendrocytes et favorisaient la synthèse de myéline par les oligodendrocytes, conduisant à la préservation de l'intégrité des fibres nerveuses. Ils ont ensuite répété l'expérience, mais cette fois-ci en utilisant deux souches de souris transgéniques : l'une comportait un récepteur des androgènes muté et l'autre un récepteur qui avait été invalidé sélectivement dans le système nerveux central. Sur ces souris insensibles aux androgènes, la testostérone n'a pas stimulé de remyélinisation des fibres nerveuses.

Ces résultats identifient le récepteur des androgènes comme une cible thérapeutique prometteuse pour le traitement de maladies comme la sclérose en plaques. Ils ouvrent la voie à l'utilisation des androgènes pour favoriser la régénération de la myéline. Des travaux complémentaires devraient par ailleurs s'intéresser à la possibilité d'utiliser les taux sanguins de testostérone comme biomarqueurs pour évaluer la progression des maladies démyélinisantes.

DOCUMENT        CNRS        LIEN

DEA Analyse et Modélisation des Systèmes Biologiques : mémoire bibliographiqueMélatonine et récepteurs à mélatonine : implications en chronobiologie
2000 - 2001

D.E.A. "Analyse et Modélisation des Systèmes Biologiques"
Mémoire bibliographique

UCB - Lyon 1 ; INSA de Lyon ; ENGREF
École Doctorale E2M2

Laboratoire d'accueilLaboratoire de biologie Animale et Appliquée
Faculté des Sciences et Techniques, Université Jean Monnet - Saint-Étienne
DirecteurB. BUISSON
CodirecteursJ. ATTIA
M. BEAUCHAUD
ParrainsS. GRENIER
F. FLEURY
D. LEGUELLEC
SOMMAIRE
Introduction
1. Notions de chronobiologie
1.1. Définition
1.2. Représentation des rythmes biologiques
1.3. Classification des rythmes biologiques
1.4. Entraînement des rythmes et horloge biologique
2. La mélatonine
2.1. Localisation
2.2. La glande pinéale
2.3. Voie de synthèse
2.3.1. Chaîne de synthèse
2.3.2. Rythme de synthèse de la mélatonine
2.3.3. Régulation de la synthèse
2.4. Voie de dégradation
2.5. Ontogenèse du rythme de sécrétion de mélatonine
3. Fonctions de la mélatonine
3.1. Régulation de la photosensibilité rétinienne
3.2. Adaptation à la lumière des mélanophores dermiques
3.3. Rythmes circadiens d’activités comportementales
3.4. Rythmes circannuels de reproduction et de croissance
4. Récepteurs à mélatonine
4.1. Typologie
4.2. Localisation
4.3. Structure des récepteurs
4.4. Transduction du signal mélatonine
4.5. Densité des récepteurs à mélatonine
Conclusion
Références bibliographiques

Introduction
Au début du siècle, McCord et coll. (1917, in Dubocovich et coll., 1996) montrent que des extraits de glande pinéale bovine provoquent un éclaircissement de la peau de Grenouille. En 1958, Lerner isole l’agent responsable : il s’agit d’un dérivé de la sérotonine, la N-acétyl-5-méthoxytryptamine. Ce composé provoquant l’agrégation des grains de mélanine dans les mélanophores des Batraciens, il est baptisé mélatonine.

Par la suite, la mélatonine est mise en évidence chez d’autres animaux que les Vertébrés, chez les Plantes et les Bactéries. Très vite les recherches se focalisent sur son rôle fonctionnel.

En premier lieu, on s'interroge sur les implications de la mélatonine dans les phénomènes journaliers. On sait aujourd’hui qu’elle est sécrétée durant la nuit par la glande pinéale chez les Vertébrés et que cette sécrétion est sous le contrôle de l’horloge biologique. Le rôle de cette sécrétion variable est encore hypothétique.

La durée de la sécrétion varie au cours l'année étant donné que la longueur de la nuit varie avec les saisons. L'information photopériodique est transmise à l'organisme via la durée de la sécrétion de mélatonine. Aussi de nombreux auteurs s' intéressent au rôle de la mélatonine dans les fonctions saisonnières comme la reproduction et la croissance.

Que ce soit à l'échelle de la journée ou de la saison, les effets de la mélatonine ne peuvent s'expliquer qu'à l'issue d'une étude approfondie des récepteurs et de la transduction du signal hormonal. Les techniques d'histologie moléculaire ont permis de mettre en évidence des récepteurs dans différentes parties de l'encéphale (hypothalamus, toit optique…) et dans plusieurs organes périphériques (poumon, foie…). Si ces résultats sont clairement établis chez les Mammifères, les études ne font que débuter chez les non mammaliens. Mon travail de recherche consiste à localiser les récepteurs à mélatonine chez deux modèles étudiés au Laboratoire (Poisson et Escargot) sous les angles complémentaires de l'activité circadienne et de la croissance.

étant donné l’importance de la mélatonine dans les rythmes biologiques, nous présenterons dans un premier chapitre les notions essentielles de chronobiologie. Nous décrirons ensuite les lieux et voie de synthèse de la mélatonine. Puis nous aborderons son rôle fonctionnel dans l’organisme en centrant essentiellement le discours sur les Vertébrés, groupe le plus étudié sous cet angle. La dernière partie sera consacrée à l’étude des récepteurs ainsi qu'à la cascade de réactions entraînées par la fixation du ligand sur son récepteur.

DOCUMENT          MATHIAS.DUBREUIL           LIEN