Paris, 30 octobre 2012

Le gène HOIL1 à l'origine d'une nouvelle maladie rare

La chercheuse Capucine Picard, l'équipe de l'unité Inserm 980 “Génétique Humaine et maladies infectieuses” / Université Paris Descartes dirigée par Jean-Laurent Casanova et des chercheurs d'un laboratoire CNRS / Institut Pasteur dirigé par Alain Israël sont parvenus à identifier le rôle du gène HOIL1 dans le cas de l'association paradoxale d'un déficit immunitaire avec une maladie auto-inflammatoire chronique et un déficit musculaire, chez 3 enfants issus de 2 familles différentes. Cette étude marque encore une fois l'influence de la génétique dans la réponse de l'organisme aux agents infectieux. Ces travaux sont publiés online sur le site de la revue Nature Immunology, depuis le 28 octobre 2012.
Cette discipline qu'est la génétique des maladies infectieuses est née du constat qu'il existe une grande variabilité de résistance aux maladies selon les individus, la même pathologie pouvant être mortelle chez les uns, bénigne ou asymptomatique chez les autres. Il a ainsi été démontré que la prédisposition à une infection est due à des particularités génétiques qui se traduisent par des variations des mécanismes moléculaires de la réponse immunitaire.

Les 3 enfants, dont 2 suivis dans cette étude et pris en charge à l'hôpital Necker – Enfants malades étaient touchés par 3 pathologies simultanées : des infections invasives bactériennes (pneumocoques ou autres), une maladie auto-inflammatoire (fièvres récurrentes héréditaires) et une amylopectinose (déficit musculaire pouvant atteindre les muscles cardiaques notamment). Le fait que 2 enfants d'une même fratrie soient atteints des mêmes symptômes a attiré l'attention des chercheurs sur l'origine génétique héréditaire de cette maladie.

L'équipe a mené alors des études génétiques poussées leur permettant d'identifier le défaut génétique responsable de ces 3 pathologies observées, à savoir : des mutations du gène HOIL1.

Le défaut complet d'expression de ce gène entraine un fonctionnement défectueux des défenses immunitaires. Néanmoins ce qui rend cette pathologie unique est le fait que selon le type de cellules impliqué dans l'immunité, le défaut génétique ne s'exprime pas de la même manière. D'une part, ce gène muté est responsable d'une trop forte réponse des leucocytes, expliquant la maladie auto-inflammatoire. D'autre part, à l'inverse, ce même défaut génétique provoque un défaut de réponse dans d'autres cellules, expliquant la susceptibilité de ces enfants aux infections bactériennes.

La molécule HOIL1 issue du gène du même nom est responsable d'une instabilité du complexe de molécules LUBAC qui joue un rôle dans la transmission du signal reçu par les cellules immunitaires lors d'une infection. Ces données suggèrent que le défaut génétique de HOIL1 chez l'homme est responsable d'un défaut secondaire du complexe LUBAC, et que LUBAC contrôle la réponse immunitaire différemment selon les types cellulaires.

Ce complexe LUBAC a jusque-là été très étudié chez la souris, mais c'est la première fois que l'on constate chez l'humain cette déficience. Pour le moment, seuls 3 patients en France et en Italie ont été identifiés avec ce  déficit en HOIL-1. La découverte de ce nouveau défaut génétique va peut-être permettre l'identification de nouveaux patients dans d'autres régions du monde.

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Paris, 16 JANVIER 2013

Comment des souris subissant des agressions répétées développent une aversion sociale

L'un des mécanismes impliqués dans l'apparition de la dépression causée par le stress vient d'être révélé chez la souris par des chercheurs du CNRS, de l'Inserm et de l'UPMC1. Ils ont déterminé le rôle du récepteur de la corticostérone, l'hormone du stress, dans la modification à long terme des comportements induits par un stress chronique. Chez des souris subissant des agressions répétées, ce récepteur participe à la mise en place d'une aversion sociale en contrôlant la libération de dopamine2, un messager chimique clef. Si ce récepteur est bloqué, les animaux deviennent « résilients » : bien qu'anxieux, ils surmontent le traumatisme et ne fuient plus le contact avec leurs congénères. Ces travaux sont publiés dans Science le 18 janvier 2013.
Chez les vertébrés, le stress déclenche une libération rapide d'hormones glucocorticoïdes, la corticostérone chez les rongeurs ou le cortisol chez l'homme. Cette hormone modifie l'expression de nombreux gènes de façon à ce que l'individu puisse répondre au mieux à la cause du stress. Cependant, un stress chronique ou excessif peut conduire à la dépression, à l'anxiété et à des troubles du comportement social. Comprendre les mécanismes impliqués est un enjeu important pour le traitement des maladies psychiatriques liées au stress.

Les chercheurs soupçonnaient déjà que l'apparition de symptômes dépressifs causés par le stress mettait en jeu aussi bien l'hormone du stress que les neurones à dopamine libérant ce neurotransmetteur central dans le contrôle de l'humeur. Pour mieux comprendre cette imbrication, les chercheurs ont soumis un groupe de souris à des attaques répétées par des congénères plus forts et agressifs. Résultat : au bout d'une dizaine de jours, les souris présentaient des signes d'anxiété et une forte aversion sociale. En effet, devant un congénère nouveau, les souris agressées préféraient éviter tout contact. Cette aversion sociale est considérée comme un marqueur de la dépression.

Les chercheurs ont reproduit l'expérience, mais cette fois-ci avec diverses lignées de souris chez lesquelles le récepteur de la corticostérone était absent dans certaines populations de neurones. Ils ont ainsi découvert que les souris dépourvues de ce récepteur dans les neurones sensibles à la dopamine, ne développaient pas d'aversion sociale. Bien qu'anxieuses suite aux attaques répétées, elles ne fuyaient pas pour autant le contact avec leurs congénères. Ces rongeurs étaient donc plus « résilients », c'est-à-dire plus résistants au stress, que les souris « sauvages ».

En réponse à une agression, on observe toujours une libération de dopamine. Or, les scientifiques ont remarqué que, chez les souris dépourvues du récepteur de la corticostérone dans les neurones sensibles à la dopamine, cette libération était fortement diminuée. Chez une souris normale, les neurones sensibles à la dopamine contrôlent donc, par un mécanisme de feed back, la libération de ce neurotransmetteur. Pour montrer que cette libération de dopamine cause le développement de l'aversion sociale, les chercheurs ont bloqué l'activité des neurones producteurs de dopamine. Résultat : chez les souris agressées, l'intérêt pour leurs congénères était restauré. L'activité dopaminergique est donc cruciale pour l'apparition d'une aversion sociale.

Cette étude montre le rôle important de l'hormone de stress dans l'apparition d'une aversion sociale induite par des traumatismes répétés. Plus généralement, elle dévoile en partie les mécanismes neurobiologiques et la cascade de réactions qui sous-tendent l'apparition de dépression. Ces résultats pourraient mener à de nouvelles pistes thérapeutiques pour traiter la dépression en révélant des cibles alternatives pour des médicaments, notamment au niveau du système dopaminergique.

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En raison des perspectives d’amélioration génétique mais aussi d’adéquation entre animaux et méthodes d’élevage, la génomique animale est l’un des principaux axes de recherche en sciences animales. Elle permet l’acquisition de connaissances génériques sur la structure et le fonctionnement des génomes, extraites des données moléculaires obtenues en grand nombre par l’utilisation de technologies de plus en plus performantes. En complément des données génomiques, l’acquisition de données phénotypiques, par les mesures de divers caractères aux différents stades de leur élaboration biologique, permet une caractérisation extrêmement fine et précise des animaux étudiés, dans des environnements variés. L’Inra s’est notamment investi dans des programmes de recherche pour améliorer la fertilité des vaches laitières et la qualité de la viande ovine.

La fertilité des vaches laitières hautes productrices
La sélection des vaches laitières a conduit à une hausse massive et soutenue de la production laitière depuis environ trente ans, mais également à une baisse régulière de la fertilité des femelles. Plusieurs programmes de recherche ont été lancés pour étudier le déterminisme génétique et physiologique de cette baisse de fertilité. L’un d’eux a par exemple permis d’identifier plusieurs QTL responsables de ce phénomène chez les trois principales races laitières françaises. L’utilisation d’outils de génotypage à haut débit vient de permettre une avancée considérable en précisant leur position dans le génome bovin, ouvrant la voie à l’identification des gènes sous-jacents. De plus, un phénotypage détaillé, associé aux informations génétiques, permet d’étudier les mécanismes physiologiques qui sous-tendent cette baisse de fertilité. Les recherches ont aussi permis d’identifier des marqueurs de la qualité des ovocytes. L’ensemble de ces travaux devrait permettre d’éliminer des troupeaux les allèles responsables de cette baisse de fertilité, et/ou d’adapter le mode d’élevage aux génotypes concernés.

Les qualités du produit « viande »
L’amélioration de la qualité des produits animaux reste une préoccupation importante des filières d’élevage, et les résultats récents obtenus donnent de bonnes raisons de penser que la génomique a potentiellement beaucoup à apporter dans ce domaine. Chez le mouton, l’identification de la mutation causale et des mécanismes d’action originaux responsables du très fort développement musculaire, associé à une viande de qualité, dans la race Texel Belge a été une avancée majeure de ces dernières années. En matière de déterminisme génétique de la tendreté et des autres qualités sensorielles de la viande bovine, des résultats encourageants ont d’ores et déjà été acquis. Chez le poulet, un gène permettant de contrôler la couleur de la viande vient d’être identifié. Il existe aussi des espoirs d’apporter, par la voie génomique, de nouveaux éléments de réponse dans la recherche d’une alternative à la castration des mâles pour la production d’une viande de porc de bonne qualité organoleptique.

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Même à faible dose, les antibiotiques peuvent
favoriser l’apparition de bactéries multi-résistantes

Des chercheurs de l’Institut Pasteur et du CNRS ont démontré que l’utilisation d’antibiotiques à faible dose est susceptible d’augmenter l’apparition de résistanceschez des bactéries pathogènes. Les scientifiques ont observé qu’une faible concentration d’antibiotique suffit à activer chez ces bactéries une réponse de stress. Appelée « SOS », cette réponse entraîne l’acquisition de gènes de résistance par deux voies distinctes. Ces travaux font l’objet d’une publication en ligne le 11 avril sur le site de Plos Genetics.
Véritable impasse thérapeutique, l’émergence de bactéries multi-résistantes aux antibiotiques est un phénomène qui rend le succès du traitement des infections de plus en plus aléatoire. C’est particulièrement le cas en milieu hospitalier où des bactéries multirésistantes sont impliquées dans les infections nosocomiales.

Que ce soit dans les eaux usées, ou encore chez les personnes suivant des traitements antibiotiques, ces milieux peuvent présenter une forte concentration bactérienne, avec de faibles quantités d’antibiotiques. Aujourd’hui, les effets physiologiques de ces faibles concentrations d’antibiotiques sur les bactéries et les évènements génétiques pouvant en découler sont assez mal connus. Cependant, les travaux du Professeur Didier Mazel et de Zeynep Baharoglu, respectivement chef et chercheuse au sein de l’unité Plasticité du génome bactérien (Institut Pasteur / CNRS) apportent un éclairage nouveau.

Les chercheurs ont montré que de faibles concentrations d’antibiotiques appartenant à la famille des aminoglycosides (utilisés dans le milieu hospitalier pour traiter de nombreuses infections) favorisent l’acquisition de gènes de résistance chez plusieurs bactéries pathogènes (telles que Vibrio cholerae, l’agent infectieux du choléra, ou encore Klebsiella pneumoniae, responsable  d’infections respiratoires). Les scientifiques expliquent ce phénomène grâce au mécanisme suivant : les concentrations d’antibiotiques, même 100 fois moins élevées que la concentration létale, déclenchent une réponse de stress chez la bactérie. Appelée réponse SOS, cette dernière intervient lorsque l’ADN bactérien se retrouve menacé et favorise l’acquisition de gènes de résistance par deux voies. D’une part, elle entraine une augmentation de la fréquence des mutations du génome bactérien.

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