L’origine des troubles cardiaques dans la dystrophie myotonique identifiée

COMMUNIQUÉ | 19 AVRIL 2016 - 13H35 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

BIOLOGIE CELLULAIRE, DÉVELOPPEMENT ET ÉVOLUTION | GÉNÉTIQUE, GÉNOMIQUE ET BIO-INFORMATIQUE


Une équipe internationale, incluant en France, des chercheurs de l’Inserm, du CNRS et de l’Université de Strasbourg réunis au sein de l’IGBMC[1] lève le voile sur les mécanismes moléculaires à l’origine des troubles cardiaques de la dystrophie myotonique, une maladie génétique touchant un individu sur 8 000. Cette nouvelle étude publiée cette semaine dans Nature Communications pourrait contribuer à la découverte d’un traitement.

Cellules musculaire de patient atteint de dystrophie myotonique (ADN nucleaire en bleu, aggregats d’ARN typique de la dystrophie myotonique en rouge et cytoplasme en vert)

La dystrophie myotonique, aussi connue sous le nom de maladie de Steinert, est la forme adulte la plus commune de dystrophie musculaire. Les patients atteints de cette affection génétique souffrent d’un affaiblissement des muscles squelettiques mais aussi d’arythmie et d’autres troubles cardiaques. Il s’agit d’une maladie particulièrement invalidante pour laquelle il n’existe pour le moment aucun traitement.
La dystrophie myotonique est due à une mutation conduisant à l’expression d’ARN contenant de longues répétitions du tri-nucléotide CUG. Ces ARN mutés s’accumulent et altèrent la régulation de l’épissage alternatif[2] de nombreux gènes. Malgré l’importance des travaux déjà effectués sur cette maladie, de nombreux points restent à élucider. C’est le cas de l’origine des arythmies et autres troubles cardiaques, qui représentent la deuxième cause de décès dans cette maladie.

Dans cette nouvelle étude, les chercheurs ont identifié de nouvelles altérations d’épissage dans les ARN messagers des échantillons de cœur de patients atteints. Parmi ces nombreuses altérations, les biologistes ont établi que celles concernant le canal sodique cardiaque (SCN5A) étaient fondamentales pour comprendre les troubles cardiaques de ces patients.
Les scientifiques ont alors éclairci les mécanismes moléculaires conduisant à l’altération de SCN5A chez ces patients. Une collaboration avec l’équipe de Denis Furling l’Institut de myologie à Paris, a permis de reproduire ces altérations cardiaques dans un modèle de souris.

« La prochaine étape serait de voir si en rétablissant un épissage correct de SCN5A, nous réussissons à retrouver aussi un fonctionnement normal du cœur », explique Nicolas Charlet-Berguerand, directeur de recherche Inserm, qui a coordonné ce travail. Les chercheurs espèrent que cette avancée donnera un nouvel élan à la recherche sur cette maladie rare.

Modèle d’épissage alternatif du canal sodique cardiaque (SCN5A) dans la dystrophie myotonique.
(c) Inserm/IGBMC
Ce travail a été financé par l’association française contre les myopathies (AFM), l’European research council (ERC), le programme européen E-rare (ANR), l’Inserm et le Labex-INRT (ANR)
[1] Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Inserm/CNRS/Université de Strasbourg)
[2] Chez les eucaryotes, il s’agit d’un processus par lequel l’ARN transcrit à partir d’un gène peut subir différentes étapes de coupure et ligature conduisant à l’élimination de diverses régions. Ce procédé permet la production à partir d’un même gène de protéines ayant des propriétés distinctes.

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Le microbiote intestinal : un nouvel allié pour une croissance optimale

COMMUNIQUÉ | 19 FÉVR. 2016 - 10H53 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

PHYSIOPATHOLOGIE, MÉTABOLISME, NUTRITION



Le microbiote intestinal est nécessaire à une croissance post-natale optimale et contribue à la détermination de la taille des individus adultes, notamment en cas de sous-alimentation. L’élément clé de cette relation est le facteur de croissance Insulin-like Growth Factor-1 (IGF-1) dont la production et l’activité sont en partie contrôlées par le microbiote. C’est ce que viennent de démontrer, chez la souris, des chercheurs de l’Institut de génomique fonctionnelle de Lyon (CNRS/ENS Lyon/Université Claude Bernard Lyon 1), du laboratoire CarMeN (Inserm/Inra/Université Claude Bernard Lyon 1/Insa Lyon)[1], et de l’unité BF2I (Inra/Insa Lyon)[2].

Ces résultats, publiés le 19 février 2016 dans Science en collaboration avec des chercheurs de l’Académie des sciences de la République tchèque, montrent de plus que certaines souches de bactéries intestinales, appartenant à l’espèce Lactobacillus plantarum, peuvent favoriser la croissance post-natale des animaux, ouvrant ainsi une nouvelle piste pour lutter contre les effets délétères de la sous-nutrition chronique infantile.

Chez la souris, le microbiote intestinal est nécessaire à une croissance post-natale optimale et contribue donc à la détermination de la taille des individus adultes. A gauche, une jeune souris élevée avec son microbiote intestinal;  à droite, une jeune souris adulte dépourvue de microbiote intestinal. Notez la différence de taille des individus. La colonisation bactérienne des souris est illustrée par la présence ou l’absence de colonies bactériennes sur un milieu de culture bactérien gélosé. © Vincent Moncorgé.

Au cours de la phase juvénile, la croissance des animaux est influencée par des interactions entre les apports nutritionnels et les signaux hormonaux. Une sous-nutrition aiguë, de quelques jours chez la souris, se traduit par une perte de poids importante, largement documentée et attribuée, entre autres, à une perturbation du microbiote intestinal. Lors d’une sous-nutrition chronique, un retard de croissance se manifeste. Les mécanismes complexes de ce retard mettent en jeu un état de résistance à l’action de l’hormone de croissance, sécrétée par l’hypophyse, une glande endocrine située sous le cerveau, qui stimule normalement la production de facteurs de croissance, comme l’Insulin-like Growth Factor 1 (IGF-1) par de nombreux tissus. Cette résistance des tissus à l’hormone de croissance entraîne une chute de la production d’IGF-1, ce qui conduit à un retard de développement et une taille réduite de l’individu par rapport à son âge. L’influence du microbiote sur ces mécanismes restait jusqu’à ce jour inconnue.
En comparant, dans différentes conditions nutritionnelles, le développement de souris standard, avec un microbiote normal, et des souris dites axéniques, sans microbiote intestinal, les chercheurs ont démontré pour la première fois le rôle des bactéries de la flore intestinale sur le contrôle de la croissance. Que ce soit avec un régime normal ou en situation de sous-nutrition, les chercheurs ont observé que les souris axéniques avaient non seulement pris moins de poids, mais qu’elles étaient aussi plus petites que les souris standard. Chez les souris axéniques, de nombreux paramètres de la croissance osseuse, comme la longueur ou l’épaisseur des os, sont réduits sans que la densité minérale osseuse (la quantité de calcium dans les os) ne soit affectée. De plus, les chercheurs ont montré que les souris axéniques avaient des taux et une activité de l’IGF-1 plus bas que les autres souris. En interférant avec l’activité de l’IGF-1 chez les souris normales ou en injectant de l’IGF-1 à des souris axéniques, les chercheurs ont démontré que le microbiote intestinal favorise la croissance en influençant la production et l’activité de cet important facteur de croissance.
 
De précédentes études[3] ont démontré chez la drosophile la capacité de souches bactériennes de l’espèce Lactobacillus plantarum à favoriser la croissance post-natale en cas de sous-nutrition chronique. Les chercheurs ont alors analysé la croissance de souris dites mono-colonisées, c’est-à-dire ne possédant qu’une seule souche de bactéries en guise de microbiote. Ils ont ainsi montré que les souris mono-colonisées avec une souche particulière de Lactobacillus plantarum (nommée LpWJL), élevées en condition de nutrition standard ou lors d’une sous-nutrition chronique, produisent plus d’IGF-1, prennent plus de poids et grandissent mieux que les souris axéniques ou les souris mono-colonisées avec d’autres souches.

Ces résultats démontrent ainsi que certaines souches de Lactobacillus, dont LpWJL, ont la capacité de favoriser la croissance post-natale chez les mammifères.

La sous-nutrition chronique affecte encore aujourd’hui plus de 150 millions d’enfants de moins de 5 ans dans les pays à faibles revenus. Ces résultats invitent donc  à déterminer si ces souches de Lactobacillus,  qui ont la capacité de favoriser la croissance post-natale animale, pourraient atténuer les effets délétères d’une sous-nutrition chronique sur la croissance infantile et donc favoriser une croissance post-natale saine dans la population générale.
[1] Unité Cardiovasculaire, métabolisme, diabétologie et nutrition (CarMeN)
[2] Unité Biologie fonctionnelle insectes et interactions
[3] Lactobacillus plantarum promotes Drosophila systemic growth by modulating hormonal signals through TOR-dependent nutrient sensing, Gilles Storelli, Arnaud Defaye, Berra Erkosar, Pascal Hols, Julien Royet, François Leulier, Cell Metabolism (2011) 14(3):403-414 et Pathogen Virulence Impedes Mutualist-Mediated Enhancement of Host Juvenile Growth via Inhibition of Protein Digestion. Berra Erkosar, Gilles Storelli, Mélanie Mitchell, Loan Bozonnet, Noémie Bozonnet, François Leulier. Cell Host and Microbe (2015) 18(4):445-55

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Microbiote intestinal (flore intestinale)

Sous titre
Une piste sérieuse pour comprendre l’origine de nombreuses maladies
        

Notre tube digestif abrite pas moins de 1012 à 1014 micro-organismes, soit 2 à 10 fois plus que le nombre de cellules qui constituent notre corps. Cet ensemble de bactéries, virus, parasites et champignons non pathogènes constitue notre microbiote intestinal (ou flore intestinale).
Son rôle est de mieux en mieux connu et les chercheurs tentent aujourd’hui de comprendre les liens entre les déséquilibres du microbiote et certaines pathologies, en particulier les maladies auto-immunes et inflammatoires.
       
Dossier réalisé en collaboration avec Rémy Burcelin (unité Inserm 1048 /université de Toulouse Paul Sabatier, Institut des maladies métaboliques et cardiovasculaires, hôpital Rangueil, Toulouse), Laurence Zitvogel (unité Inserm 1015 /Université Paris Sud, "Immunologie des tumeurs et immunothérapie contre le cancer", Institut Gustave-Roussy, Villejuif), Guillaume Fond (unité Inserm 955 /Université Paris-Est Créteil Val-de-Marne, Fondation FondaMental, Institut Mondor de recherche biomédicale, hôpital Mondor, Créteil) et Harry Sokol (unité Inserm 1157 /CNRS/UPMC, "Micro-organismes, molécules bioactives et physiopathologie intestinale", Hôpital Saint-Antoine, Paris)

Comprendre le rôle du microbiote intestinal
Le microbiote est l'ensemble des micro-organismes - bactéries, virus, parasites, champignons non pathogènes, dits commensaux - qui vivent dans un environnement spécifique. Dans l'organisme, il existe différents microbiotes, au niveau de la peau, de la bouche, du vagin…  Le microbiote intestinal est le plus important d'entre eux, avec 1012 à 1014 micro-organismes : 2 à 10 fois plus que le nombre de cellules qui constituent notre corps, pour un poids de 2 kilos !

Le microbiote intestinal est principalement localisé dans l'intestin grêle et le côlon – l'acidité gastrique rendant la paroi de l'estomac quasi stérile. Il est réparti entre la lumière du tube digestif et le biofilm protecteur que forme le mucus intestinal sur sa paroi intérieure (l’épithélium intestinal).
La présence de micro-organismes dans l'intestin est connue depuis plus d'un siècle et on a vite présupposé qu'il existait une véritable symbiose entre notre organisme et cette flore. Mais, jusque récemment, les moyens techniques permettant d’étudier les détails de cette interaction étaient limités : seule une minorité d'espèces bactériennes du microbiote pouvait être cultivée in vitro. La mise au point des techniques de séquençage haut débit du matériel génétique ont donné un nouvel élan à cette recherche et il existe aujourd’hui un réel engouement de la recherche pour décrire la nature des interactions hôte-microbiote, celles des micro-organismes entre eux, et leur incidence
incidence
Nombre de cas nouveaux d'une maladie, apparus durant une période de temps donnée.
en matière de santé.
Ainsi, le rôle du microbiote intestinal est de mieux en mieux connu. On sait désormais qu'il joue un rôle dans les fonctions digestive, métabolique, immunitaire et neurologique. En conséquence, la dysbiose, c'est-à-dire l'altération qualitative et fonctionnelle de la flore intestinale, est une piste sérieuse pour comprendre l'origine de certaines maladies, notamment celles sous-tendues par des mécanismes auto-immuns ou inflammatoires. Cette thématique est devenue centrale pour la recherche biologique et médicale.

MétaHIT : Une flore d'une richesse inédite
L'étude MétaHIT, lancée en 2008 et coordonnée par l'Inra, a eu pour objectif d'identifier l’ensemble des génomes microbiens intestinaux (métagénome) par séquençage haut débit. Elle a aussi permis de dessiner une ébauche des interactions reliant métagénome et santé. Cette étude, première du genre, s'est fondée sur l'analyse d'échantillons de selles recueillis auprès de 124 personnes. Elle a identifié ainsi un total de 3,3 millions de gènes différents, appartenant à plus de 1 000 espèces différentes, dont une large majorité est d'origine bactérienne. Au plan individuel, elle a aussi montré que chaque individu portait en moyenne 540 000 gènes microbiens, soient environ 160 espèces, réparties en sept phyla (groupes de familles) différents. Enfin, MetaHIT a été la première étude à démontrer l'extrême richesse de la flore intestinale, en identifiant des centaines d'espèces bactériennes inconnues jusque-là.

A l'instar de l'empreinte digitale, le microbiote intestinal est propre à chaque individu : il est unique sur le plan qualitatif et quantitatif. Parmi les 160 espèces de bactéries que comporte en moyenne le microbiote d'un individu sain, une moitié est communément retrouvée d'un individu à l'autre. Il existerait d'ailleurs un socle commun de 15 à 20 espèces en charge des fonctions essentielles du microbiote. Bien que cela soit discuté, il semble que l'on puisse distinguer des groupes homogènes de population, selon la nature des espèces qui prédominent dans leur microbiote : on distingue trois groupes – ou entérotypes – principaux : bacteroides, prevotella et clostridiales.
Les virus bactériens (qui infectent les bactéries) sont aussi très nombreux au sein du microbiote. Ils peuvent modifier le patrimoine génétique des bactéries intestinales ou son expression. Ainsi, le virome constitue sans doute une autre pièce dans le puzzle de la physiopathologie propre à la flore intestinale, tout comme le microbiote fongique qui regroupe levures et champignons. Autant de sujets d’étude à explorer.

Un écosystème unique formé dès la naissance

Le microbiote d'un individu se constitue dès sa naissance, au contact de la flore vaginale après un accouchement par voie basse, ou au contact des micro-organismes de l'environnement pour ceux nés par césarienne. La colonisation bactérienne a lieu de façon progressive, dans un ordre bien précis : les premières bactéries intestinales ont besoin d’oxygène pour se multiplier (bactéries aérobies : entérocoques, staphylocoques…). En consommant l'oxygène présent dans l’intestin, elles favorisent ensuite l'implantation de bactéries qui ne prolifèrent justement qu’en absence de ce gaz (bactéries anaérobies : bactéroides, clostridium, bifidobacterium…).
Sous l'influence de la diversification alimentaire, de la génétique, du niveau d'hygiène, des traitements médicaux reçus et de l'environnement, la composition du microbiote intestinal va évoluer qualitativement et quantitativement pendant les premières années de vie. Ensuite, la composition qualitative et quantitative du microbiote reste assez stable. La fluctuation des hormones sexuelles – testostérone et estrogènes – pourra malgré tout avoir un impact sur sa composition. Des traitements médicaux, des modifications de l'hygiène de vie ou divers événements peuvent aussi modifier le microbiote, de façon plus ou moins durable. Par exemple, un traitement antibiotique réduit la qualité et la quantité du microbiote sur plusieurs jours à plusieurs semaines. Les espèces initiales sont capables de se rétablir en grande partie, mais des différences peuvent subsister. Des antibiothérapies répétées au cours de la vie pourraient ainsi induire une évolution progressive et définitive du microbiote, potentiellement délétère. Il semble cependant que nous ne soyons pas tous égaux face à ce risque : certains auraient un microbiote plus stable que d'autres, face à un même événement perturbateur.

Quand le microbiote rend service à l'organisme
Le microbiote intestinal assure son propre métabolisme en puisant dans nos aliments (notamment parmi les fibres alimentaires). Dans le même temps, ses micro-organismes jouent un rôle direct dans la digestion :
*         ils assurent la fermentation des substrats et des résidus alimentaires non digestibles
*         ils facilitent l'assimilation des nutrimentsnutrimentsSubstance alimentaire qui n’a pas besoin de subir de transformations digestives pour être assimilée par l’organisme.

grâce à un ensemble d'enzymes dont l'organisme n'est pas pourvu
*         ils assurent l'hydrolyse de l'amidon, de la cellulose, des polysaccharidespolysaccharidesGlucides constitués par un grand nombre de sucres simples

...
*         ils participent à la synthèse de certaines vitamines (vitamine K, B12, B8)
*         ils régulent plusieurs voies métaboliques : absorption des acides grasacides grasCatégorie de lipides assurant un rôle fondamental dans la structure des cellules et le stockage de l’énergie.

, du calcium, du magnésium...

Des animaux élevés sans microbiote (dits axéniques) ont ainsi des besoins énergétiques 20 à 30% fois supérieurs à ceux d'un animal normal.
Le microbiote agit en outre sur le fonctionnement de l’épithélium intestinal : des animaux axéniques ont une motricité du tube digestif ralentie. La différenciation des cellules qui composent cet épithélium est inachevée et le réseau sanguin qui l'irrigue est moins dense que chez l'animal normal. Or, ce système vasculaire a un rôle déterminant pour le métabolisme nutritionnel et hormonal, ainsi que pour l'arrimage de cellules immunitaires au sein de la paroi intestinale.
Le microbiote intestinal participe en effet pleinement au fonctionnement du système immunitaire intestinal : ce dernier est indispensable au rôle barrière de la paroi intestinale, soumise dès la naissance à un flot d'antigènes d'origine alimentaire ou microbienne. Ainsi, des bactéries comme Escherichia coli luttent directement contre la colonisation du tube digestif par des espèces pathogènes, par phénomène de compétition et par production de substance bactéricides (bactériocines). Parallèlement, dès les premières années de vie, le microbiote est nécessaire pour que l'immunité intestinale apprenne à distinguer espèces amies (commensales) et pathogènes. Des études montrent que le système immunitaire de souris axéniques est immature et incomplet par rapport à celui de souris élevées normalement : dans l'épithélium intestinal de ces souris, les plaques de Peyer, inducteurs de l'immunité au niveau intestinal, sont immatures et les lymphocytes, effecteurs des réactions immunitaires, sont en nombre réduit. La rate et les ganglions lymphatiques, qui sont des organes immunitaires importants pour l'immunité générale de l'organisme, présentent aussi des anomalies structurelles et fonctionnelles.

Microbiote et inflammation
L'inflammation est un élément important, étroitement corrélé à l'immunité : il existe à la fois un niveau physiologique d’inflammation indispensable, contrôlant notamment le microbiote, et des réactions inflammatoires importantes déclenchées en présence d'espèces pathogènes.  Ce dernier mécanisme repose notamment sur la présence de composants bactériens inflammatoires, comme les lipopolysaccharides (LPS) présents à la surface de certaines bactéries (Gram négatif). Ces antigènes provoquent une réaction immunitaire de la part des macrophages
macrophages
Cellule du système immunitaire chargée d’absorber et de digérer les corps étrangers
intestinaux qui produisent alors des médiateurs pro-inflammatoires (cytokines
cytokines
Substance synthétisée par certaines cellules du système immunitaire, agissant sur d'autres cellules immunitaires pour en réguler l'activité.
). Ceux-ci déclenchent une inflammation locale et augmentent la perméabilité de la paroi intestinale. Les LPS peuvent alors traverser cette dernière, passer dans la circulation sanguine, et provoquer un phénomène inflammatoire dans d'autres tissus cibles.

Les enjeux de la recherche
L’étude du microbiote intestinal est récemment devenue centrale pour la recherche en santé.

Maladies intestinales inflammatoires : un lien évident
Les maladies intestinales chroniques inflammatoires (MICI), comme la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique, sont liées à une activation inappropriée du système immunitaire dans l’intestin. Derrière leur survenue se cachent des facteurs génétiques et environnementaux (alimentation, âge...). En parallèle, l'amélioration des symptômes de patients sous traitement antibiotique, ou encore la disparition de lésions inflammatoires intestinales chez des personnes dont la paroi intestinale n'est plus au contact des fécès (dérivation fécale), ont aussi permis de suspecter le rôle du microbiote.
Un déséquilibre du microbiote en espèces bactériennes pro-inflammatoires et anti-inflammatoires, tout comme la prédominance de certaines familles de bactéries (Entérobactéries, Fusobactéries), ou la raréfaction d'autres espèces (Clostridia, Faecalibacterium) ont été décrits chez des personnes atteintes de MICI. Pour l'heure, il n'est pas possible de savoir s'il s'agit d'une cause ou d'une conséquence de ces maladies, ni de déterminer si la dysbiose à l'origine de la maladie est innée ou consécutive à un autre facteur environnemental (alimentation, médicament…). Une hypothèse séduisante est avancée : la dysbiose apparaîtrait sous l’influence de facteurs génétiques et environnementaux, mais jouerait elle-même un rôle dans l’initiation, le maintien ou la sévérité de l’inflammation, engendrant un cercle vicieux.

Par ailleurs, parmi les dizaines de gènes de prédisposition aux MICI aujourd'hui identifiés, certains jouent un rôle déterminant vis-à-vis du microbiote. La mutation du gène NOD2 est la plus fréquemment retrouvée chez les malades atteints par la maladie de Crohn : ce gène code pour un récepteur de l’immunité innée chargé de détecter un composant de la paroi bactérienne. Muté, il ne peut plus jouer ce rôle et favoriser le maintien de la barrière intestinale. D'autres mutations ont été rapportées, comme celle du gène ATG16L1, impliqué dans l'autophagie des cellules immunitaires en présence des bactéries, ou comme celle de MUC2, qui joue un rôle dans la synthèse du mucus intestinal.
Le microbiote constitue une cible thérapeutique de choix dans ces maladies inflammatoires. Jusqu'à présent, les premiers essais cliniques conduits avec des probiotiques
probiotiques
Microorganismes vivants qui, consommés en quantités adéquates, sont bénéfiques pour la santé de l'homme.
ou des prébiotiques
prébiotiques
Aliments spécifiques du microbiote, tels les polysaccharides, non utilisables par l'être humain.
n'ont pas été concluants. Toutefois, de nouvelles études sont attendues, fondées sur une sélection plus rationnelle des micro-organismes ou composés à mettre en œuvre. Parallèlement, certaines équipes essayent de créer des probiotiques génétiquement modifiés qui permettraient d'implanter le micro-organisme d'intérêt tout en la dotant de propriétés supplémentaires, comme la sécrétion de médiateurs immunomodulateurs
immunomodulateurs
Médicament qui stimule ou freine le système immunitaire.


Dysbiose et métabolisme
Le diabète et l'obésité ont une origine multifactorielle, à la fois génétique, nutritionnelle et environnementale. La part respective de chacun de ces facteurs est variable d'un individu à l'autre et les mécanismes moléculaires incriminant chacun d'entre eux restent à décrire précisément.

Cependant, on sait que ces maladies métaboliques sont caractérisées par une inflammation chronique dans laquelle le microbiote est impliqué.
Ainsi, une augmentation des graisses dans l'alimentation habituelle augmente la proportion des bactéries à Gram négatif. Par conséquent, elle augmente la présence de LPS inflammatoires au niveau local puis, après passage des LPS dans la circulation sanguine, dans le foie, les tissus adipeux, musculaires… L'inflammation à bas bruit qui s'installe dans ces tissus de façon chronique favorise l'insulinorésistance préalable au diabète et à l'obésité. Chez la souris axénique, l'implantation de microbiote provenant de souris obèses provoque d'ailleurs rapidement une prise de poids importante.

D'autres mécanismes impliquant le microbiote sont aussi probablement impliqués : outre le LPS, l'augmentation de la perméabilité épithéliale pourrait laisser passer des bactéries entières. Leur implantation durable au niveau des tissus adipeux, musculaires et hépatiques favoriserait le maintien in situ de l'inflammation. Parallèlement, certains métabolites
métabolites
Composé organique issu du métabolisme (sucres, acides aminés, acides gras...).
bactériens circulants auraient un rôle déterminant dans le mécanisme de régulation de la pression artérielle par le rein, ou dans le développement de la plaque d'athérome.
L'idée est aujourd'hui de développer des stratégies personnalisées, dans lesquels l'apport de prébiotiques, probiotiques ou symbiotiques est adapté aux spécificités individuelles du patient. A plus long terme, des traitements préventifs pourraient être développés afin de prévenir la survenue de ces maladies.


Flore intestinale, obésité, risques cardio-métaboliques

De la cancérogenèse à la thérapie anticancéreuse
Dans le domaine du cancer, le microbiote intervient à deux niveaux : tout d'abord celui de la cancérogenèse elle-même. Un certain nombre de données permet en effet d'affirmer que certaines tumeurs sont liées à la présence de micro-organismes précis, ou encore d'une dysbiose au niveau intestinal. Pour exemple, un déséquilibre du microbiote en faveur de certaines espèces (fusobacterium) augmenterait le risque de cancer colorectal ; la présence d'Helicobacter pylori favorise la survenue de cancer gastrique. Des données recueillies chez l'animal montrent encore une augmentation de l'incidence et de la sévérité de tumeurs mammaires chez des souris soumises à des régimes antibiotiques fréquents. Ces données sont corrélées à une étude épidémiologique dans laquelle les femmes jeunes ayant reçues en moyenne plus de deux antibiothérapies par an ont un risque de cancer du sein supérieur aux autres. Dans ce domaine toutefois, la difficulté est de discriminer le rôle du microbiote et celui d'autres facteurs de risque cancérogènes – tabac, alcool…- qui favorisent eux-mêmes une dysbiose.
Outre la cancérogenèse, l'efficacité des thérapies anticancéreuses serait aussi sous l'influence du microbiote. Il existerait une synergie d'action entre certains médicaments anticancéreux et la flore intestinale : on sait ainsi que l'efficacité du cyclophosphamide - couramment utilisé en oncologie - est influencée par le microbiote qui favorise la perméabilité intestinale et la migration de bactéries immunogènes
immunogènes
Qui induit une réaction immunitaire.
vers le système immunitaire tumoral. Elles provoqueraient une réponse immunitaire
réponse immunitaire
Mécanisme de défense de l’organisme.
en synergie avec le médicament antitumoral.
L'immunothérapie
immunothérapie
Traitement qui consiste à administrer des substances qui vont stimuler les défenses immunitaires de l’organisme, ou qui utilise des protéines produites par les cellules du système immunitaire (comme les immunoglobulines).
, utilisée depuis peu dans le traitement du mélanome
mélanome
Tumeur maligne de la peau.
et des cancers bronchiques et rénaux, bénéficierait aussi d'un coup de pouce de la part des bactéries de type Bacteroides. Elles influenceraient la capacité du système immunitaire à résister naturellement au mélanome. Par ailleurs, l'efficacité d'un traitement anti-mélanome par ipilimumab est elle-même corrélée à la présence de l'une ou l'autre de deux espèces de bactéries de la famille Bacteroides.
D'autres thérapeutiques (sels de platine, nivolimab) et d'autres cibles cancéreuses pourraient répondre aux mêmes mécanismes. Les perspectives thérapeutiques sont nombreuses : l'analyse du microbiote pourrait devenir un test systématique avant la mise en œuvre d'un traitement, prédictif de la réponse thérapeutique. Si nécessaire, des traitements spécifiques du microbiote y seraient adjoints : des probiotiques connus pour être capables de booster les lymphocytes intratumoraux pourraient être associées au traitement conventionnel anticancéreux.

La neuropsychiatrie sous l'influence de l'axe intestin-cerveau

Le système nerveux qui régit l'intestin contient à lui seul 200 millions de neurones. Sa fonction première est d'assurer la motricité intestinale ; cependant, 80% de ces cellules nerveuses sont afférentes, c'est-à-dire qu'elles véhiculent l'information dans le sens intestin-cerveau. C'est la raison pour laquelle on qualifie le système nerveux entérique de deuxième cerveau. Les chercheurs ont très tôt posé l'hypothèse qu'une modification du microbiote pouvait modifier l'information transmise au système nerveux central

système nerveux central
Composé du cerveau et de la moelle épinière.
. Plusieurs expériences cliniques ont été rapportées, comme celle d'une amélioration significative de symptômes autistiques par un traitement antibiotique. Si la corrélation semblait improbable il y a quelques années, elle est depuis considérée avec sérieux.
Le rôle du microbiote est évoqué dans de nombreuses maladies neuropsychiatriques : l'autisme, la schizophrénie, l'anxiété et la dépression ou les troubles bipolaires. Les arguments scientifiques sont encore insuffisants dans la plupart des cas, mais des éléments de preuve préliminaires ont été récemment publiés. Il viendrait s'ajouter aux nombreux facteurs – génétique, épigénétique, environnementaux, psychologiques… - qui jouent eux aussi un rôle déterminant dans le déclenchement de telles maladies.
Chez les personnes atteintes de schizophrénie ou de troubles bipolaires, l'équilibre entre les différentes cytokines pro-inflammatoires ou anti-inflammatoires dans le sang est perturbé, médié entre autre par le LPS et par d'autres marqueurs de translocation bactérienne.
Dans l'autisme, il a aussi été montré que des souris pouvaient développer un comportement d'anxiété et une automutilation si la composition de leur microbiote était significativement modifiée durant une période précise de leur croissance. Les chercheurs posent l'hypothèse qu'un phénomène similaire surviendrait chez les enfants et favoriserait le développement de l'autisme.
Dernièrement, des études ont suggéré que le microbiote pouvait avoir un rôle déterminant dans les maladies neurodégénératives : il serait impliqué dans l'inflammation cérébrale de la maladie d'Alzheimer. La gravité des symptômes parkinsoniens est aussi corrélée à la concentration d'une espèce particulière (Entérobactericeae). Tous ces différents phénomènes pourraient être médiés par des substances d'origine bactérienne neuroactive. Aussi, le développement des données de transcriptomique
transcriptomique
Étude des ARN produits lors de l’étape de transcription du génome, permettant de quantifier l’expression des gènes.
(sur l’expression des gènes) et de métabolomique (relatives aux métabolites) devrait en faciliter l'identification.
Les perspectives thérapeutiques sont nombreuses : des études préliminaires ont montré que l'administration de certains probiotiques permettait d'améliorer les symptômes d'anxiété ou de dépression chez des personnes malades comme chez des personnes saines ; d'autres ont montré que l'adaptation du régime alimentaire pouvait améliorer le déclin cognitif. Ces pistes restent pour l'heure extrêmement précoces et demandent à être confirmées.

Thérapeutique : Les six pistes thérapeutiques pour modifier la composition du microbiote ?
Les maladies déclenchées ou entretenues par une dysbiose pourraient être soignées par six moyens thérapeutiques différents :
*         une alimentation favorisant le développement des bactéries bénéfiques pour le système digestif.
*         un traitement antibiotique ciblant les espèces néfastes impliquées dans la physiopathologie de la maladie. Cette option ne peut cependant être envisagée comme un traitement chronique du fait de la pression de sélection qu'elle peut engendrer ; elle pourrait aussi induire de nouvelles pathologies.
*         l'apport par voie orale de probiotiques, des micro-organismes vivants, non pathogènes et démontrés comme bénéfiques pour la flore intestinale.
*         l'apport de prébiotiques, des composants alimentaires non digestibles, utiles à la croissance ou l'activité de certaines populations bactériennes intestinales.
*         les symbiotiques, qui combinent pré et probiotiques.
*         la transplantation fécale, qui consiste à administrer une suspension bactérienne préparée à partir des selles d’un individu sain par sonde nasogastrique ou par lavement. Elle permet d'implanter un microbiote normal chez un patient malade. Cette option thérapeutique est d'ores et déjà efficace et utilisée dans les infections intestinales sévères à Clostridium difficile.

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Tuberculose

Par Sciences et Avenir le 12.02.2014 à 11h23, mis à jour le 12.02.2014 à 11h23

Face à la tuberculose, il est conseillé de faire preuve de vigilance bien que cette maladie se raréfie en France. En consultant dès les premiers symptômes, il est possible de bénéficier d'un traitement adapté et de guérir de cette maladie sans séquelles.
Définition de la tuberculose

La tuberculose est une maladie infectieuse et potentiellement contagieuse causée par le bacille de Koch. Lorsque les symptômes se manifestent, on parle de tuberculose active. Le bacille peut aussi rester dans l'organisme pendant plusieurs mois ou années sans se déclarer ni se multiplier (tuberculose latente). Depuis une vingtaine d'années, les cas de tuberculose se raréfient en France (moins de 5000 cas en 2014 selon l'InVS, l'Institut de veille sanitaire) mais la maladie affecte toujours des millions de personnes dans le monde d'après l'OMS.

Les symptômes de la tuberculose
La fièvre, un état de fatigue, des sueurs nocturnes, des douleurs dans la poitrine, une perte d'appétit, un amaigrissement, la toux et des crachats contenant parfois du sang sont les symptômes fréquemment observés en cas de tuberculose. Il est conseillé de consulter un médecin dès leur apparition, et encore plus s'ils persistent pendant trois semaines. La tuberculose affecte le plus souvent les poumons, mais peut également être extra-pulmonaire et toucher d'autres organes comme les ganglions, les os, les reins ou le cerveau. Seule la forme pulmonaire est contagieuse. Avec un traitement adapté, il est possible de guérir de la tuberculose sans séquelles. En revanche, cette maladie est la première cause de décès chez les personnes séropositives.

Causes et facteurs de risque de la tuberculose
La tuberculose se transmet uniquement d'une personne à une autre, par voie aérienne. Il suffit d'inhaler quelques micro-gouttelettes projetées dans l'air par la toux ou l'éternuement d'une personne infectée pour être à son tour contaminé. Les populations les plus fragiles comme les personnes âgées, les personnes en situation de précarité, les personnes immunodéprimées sont plus exposées au risque de contagion. Des formes résistantes de la maladie circulent également dans certains pays d'Asie et d'Afrique.

Traitement de la tuberculose
Face à un cas de tuberculose, le médecin prescrit un traitement antibiotique à suivre pendant une durée de plusieurs mois à un an. Les prescriptions doivent être rigoureusement suivies afin d'assurer une élimination complète du bacille de Koch. Une hospitalisation d'une dizaine de jours en isolement est envisageable en début de traitement en cas de tuberculose pulmonaire. Le malade est suivi régulièrement pendant son traitement : des examens cliniques et sanguins sont pratiqués, de même qu'une radiographie pulmonaire pour surveiller l'efficacité des médicaments.
Les mesures de prévention pour éviter la tuberculose


vaccin BCG (Bacille Calmette et Guérin) protège les jeunes enfants des formes les plus graves de tuberculose mais il n'est pas obligatoire. Il peut aussi être proposé jusqu'à l'âge de 15 ans aux individus à risque ou n'ayant jamais été vaccinés. Chez l'adulte, la prévention de la tuberculose passe avant tout par la protection contre les facteurs de risque.

En savoir plus : la page consacrée à la tuberculose par l'institut Pasteur (Paris)

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