Paris, 25 avril 2011

Nano-objets biomimétiques : vers la maîtrise des assemblages

Des chercheurs du CEA(1) , du CNRS(2) et du laboratoire pharmaceutique Ipsen ont récemment montré, en utilisant le synchrotron SOLEIL, qu'il est possible de générer des nanotubes de peptides dont le diamètre est parfaitement contrôlé. Formés par assemblage spontané d'un peptide, le Lanréotide, ces nanotubes sont conditionnés par la structure de cette « brique de base ». En modifiant judicieusement l'un des acides aminés du Lanréotide, les chercheurs ont réussi à obtenir une gamme de 17 nanotubes parfaitement réguliers et de diamètres maîtrisés. Une première qui ouvre de nombreuses perspectives notamment dans la sphère des nanotechnologies. Ces travaux sont publiés en ligne dans la revue PNAS.
Dans le domaine des nanotechnologies, il est important de contrôler la taille des nano-objets, puisque cette taille module les propriétés physiques de ces matériaux. Cependant, les tentatives de contrôle de la taille des architectures par modification de la brique unitaire, rapportées dans la littérature, ont souvent échoué. Adoptant une approche biomimétique, des chercheurs du CEA-iBiTec-S, du CNRS et d'Ipsen se sont intéressés à une petite molécule, le Lanréotide, un octapeptide cyclique(3). Cet analogue d'une hormone naturelle, la Somatostatine, est classiquement utilisé comme médicament. Composé de huit acides aminés, ce peptide possède la propriété de s'assembler dans l'eau en dimères(4), qui s'associent à leur tour pour former des nanotubes de diamètre défini. Ce type de structures auto-assemblées constitue une approche intéressante pour la synthèse de nanomatériaux car dans ces systèmes, la forme et la taille sont principalement conditionnées par la structure des briques de base.

Les chercheurs ont alors supposé que les acides aminés assurant les contacts entre peptides régissaient le rayon de courbure des nanotubes. Ils ont conçu un modèle géométrique qui explique dans quelle mesure une modification de quelques angströms sur la structure de base du peptide influe sur la taille du nanotube. Ce modèle leur permet de rationaliser, voire de prédire, les diamètres des nanotubes ainsi générés. La vérification expérimentale de ce modèle a été faite grâce à la synthèse d'analogues du Lanréotide. Toute la stratégie de cette étude a reposé sur la modification d'un acide aminé impliqué dans un contact entre peptides et sur la démonstration que ce changement entraîne une variation du diamètre des nanotubes de manière contrôlée.

Les chercheurs ont donc synthétisé des analogues du Lanréotide en substituant de manière ciblée un acide aminé par un autre. Ces peptides conservent des propriétés d'assemblage similaires à celles du Lanréotide et forment des nanotubes. La caractérisation de ces architectures, faite par microscopie électronique et diffusion de rayons X au synchrotron SOLEIL(5), démontre que le diamètre de ces nanotubes est effectivement corrélé à la taille de l'acide aminé introduit et qu'un peptide donné forme spontanément des nanotubes d'un seul diamètre. Une gamme de 17 nanotubes allant de 10 à 36 nm de diamètre a ainsi été obtenue en fonction de l'acide aminé incorporé.

L'utilisation en nanotechnologie de ces systèmes auto-assemblés biomimétiques s'appuie sur la possibilité de les utiliser comme moules. En effet, on trouve dans la nature de nombreux exemples dans lesquels des gabarits organiques sont utilisés pour contrôler la croissance de phases inorganiques (os, dent, carapaces, diatomées, etc.). Ainsi, en utilisant ces nanotubes de peptides comme des moules, les chercheurs ont montré qu'il est possible de maîtriser la production de nanotubes de silice de diamètre spécifique, ce qui ouvre la voie à un large panel d'applications en nanotechnologies, comme par exemple les fibres optiques ou la nano-filtration.

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Une nouvelle technique pour restaurer le rythme cardiaque

Un choc électrique de grande amplitude, souvent douloureux, est la seule méthode pour traiter certains cas d'arythmie cardiaque chronique. Une nouvelle technique reposant sur des impulsions beaucoup plus faibles a été conçue par une collaboration internationale de physiciens et de cardiologues (1) impliquant notamment Alain Pumir, chercheur CNRS au Laboratoire de physique de l'ENS Lyon (CNRS/ENS Lyon/Université Lyon 1). Testée in vivo, elle s'est avérée efficace pour restaurer le rythme cardiaque chez des animaux souffrant de fibrillations auriculaires (arythmies les plus fréquentes dans le monde). Même s'il reste à la tester sur des patients, ces premiers résultats sont encourageants et pourraient permettre d'imaginer des méthodes de défibrillation indolores. Ces travaux sont publiés le 14 juillet 2011 dans la revue Nature.
Avec plus de 10 millions de personnes touchées en Europe et aux États-Unis, la fibrillation auriculaire (ou atriale) est le plus fréquent des troubles du rythme cardiaque. Cette arythmie (2) correspond à une action non coordonnée de certaines cellules du muscle cardiaque. Des impulsions électriques peuvent alors se propager de manière chaotique dans le cœur, empêchant les contractions régulières de l'organe, et donc le transport de sang dans l'organisme. Pour réduire la fibrillation auriculaire et tenter de restaurer un rythme cardiaque normal, l'utilisation de médicaments est loin d'être suffisante. La méthode la plus efficace reste l'application d'un choc électrique externe (via un défibrillateur). La défibrillation consiste à faire passer volontairement et brièvement un courant électrique dans le cœur afin de restaurer rythme cardiaque normal. Cette impulsion électrique de grande intensité (champ électrique élevé) peut endommager les tissus et est souvent perçue comme très douloureuse. Jusqu'à présent, il était impossible de réduire son intensité sans prendre le risque que la défibrillation ne fonctionne pas.

Les chercheurs ont tout d'abord étudié les interactions entre le champ électrique et les tissus cardiaques. Imposer un champ électrique élevé (cas des défibrillateurs classiques) permet de générer des ondes dans le tissu cardiaque, principalement à partir des vaisseaux. Cet ensemble d'ondes s'annule ensuite, ce qui permet de restaurer le rythme cardiaque. Avec un champ électrique plus faible, les chercheurs ont supposé que moins de sources seront excitées. Leur hypothèse de travail a été la suivante : il faut réitérer à plusieurs reprises le choc électrique. C'est ce qu'ils ont ensuite vérifié in vivo. Utilisant un cathéter cardiaque classique, les chercheurs ont appliqué une série de cinq impulsions de faible intensité dans le cœur animal. Après quelques secondes, ce dernier battait à nouveau de manière régulière. Baptisée « LEAP » (pour Low-Energy Anti-fibrillation Pacing), leur nouvelle technique fonctionne sur le même principe que les défibrillateurs existants, tout en provoquant une réponse très différente dans le cœur. Peu après le choc électrique, le tissu cardiaque ne peut plus transmettre aucun signal électrique ; l'activité chaotique est terminée. Le cœur reprend alors son activité normale.

LEAP utilisant des champs électriques faibles, cette nouvelle technique serait moins douloureuse et moins dommageable pour le tissu cardiaque que les défibrillateurs existants (réduction de 80 % de l'énergie nécessaire). Autre atout, elle permet de restaurer le rythme cardiaque plus progressivement que les techniques actuelles. Chaque impulsion active davantage de tissus, permettant une suppression progressive de l'activité turbulente du cœur. Les vaisseaux sanguins ou autres « hétérogénéités » cardiaques, comme les défauts d'orientations des fibres cardiaques, agissent comme des centres de contrôle : une fois activés, ils permettent de « reprogrammer » le cœur.

Pour parvenir à ces résultats, les chercheurs se sont donc intéressés à la compréhension fine de l'effet du champ électrique sur le muscle cardiaque. Alain Pumir a apporté son expertise de physicien dans ce travail. Les expériences menées par Stefan Luther et Eberhard Bodenschatz au Max-Planck-Institut en Allemagne, Flavio Fenton et Robert Gilmour à l'Université Cornell aux États-Unis, et leurs collègues se sont appuyées sur des techniques de visualisation à haute résolution temporelle ou spatiale. Complétées par des simulations numériques, elles ont permis d'élucider de manière très précise les phénomènes impliqués.

Démontrés chez l'animal pour des fibrillations auriculaires, ces résultats pourraient également s'appliquer au traitement des fibrillations ventriculaires, une arythmie mortelle. LEAP pourrait alors permettre d'éliminer la douleur, d'améliorer le taux de succès du traitement, et de prolonger la durée de vie des batteries des défibrillateurs implantés ou externes actuellement utilisés. Prochaine étape : tester ce dispositif sur des patients, avant d'espérer développer de nouvelles thérapies pour traiter les arythmies cardiaques.

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Comment les révolutions de l'information et des communications ont-elles été possibles ?

Les révolutions de l'information et des communications vont continuer à bouleverser tous les domaines de l'activité humaine. Ces révolutions sont nées du codage de l'information sous forme de paquets d'électrons ou de photons et de la capacité de manipuler et transmettre ces paquets d'électrons ou de photons de manière de plus en plus efficace et économique. À la base de cette capacité se trouvent les matériaux semi-conducteurs. Rien ne prédisposait ces matériaux à un tel destin : ils ont des propriétés " classiques " médiocres qui les rendent " commandables " : par exemple, leur comportement électrique a longtemps semblé erratique, car très sensible aux " impuretés ". Cette capacité à changer de conductivité électrique, devenue " contrôlée " par la compréhension physique des phénomènes et l'insertion locale d'impuretés chimiques, permet de commander le passage de courant par des électrodes. On a alors l'effet d'amplification du transistor, à la base de la manipulation électronique de l'information. La sensibilité des semi-conducteurs aux flux lumineux en fait aussi les détecteurs de photons dans les communications optiques, et le phénomène inverse d'émission lumineuse les rend incontournables comme sources de photons pour les télécommunications, et bientôt pour l'éclairage.

Les progrès des composants et systèmes sont liés aux deux démarches simultanées d'intégration des éléments actifs sur un même support, la " puce ", et de miniaturisation. Une des immenses surprises a été le caractère " vertueux " de la miniaturisation : plus les composants sont petits, meilleur est leur fonctionnement ! On a pu ainsi gagner en trente-cinq ans simultanément plusieurs facteurs de 100 millions à 1 milliard, en termes de complexité des circuits, réduction de coût, fiabilité, rendement de fabrication.

Le problème des limites physiques est cependant aujourd'hui posé : jusqu'où la miniaturisation peut-elle continuer ? Combien d'atomes faut-il pour faire un transistor qui fonctionne encore ? Y-a t'il d'autres matériaux que les semi-conducteurs qui permettraient d'aller au delà des limites physiques, ou encore d'autres moyens de coder l'information plus efficaces que les électrons ou les photons ? Ce sont les questions que se pose aujourd'hui le physicien, cherchant à mettre en difficulté un domaine d'activité immense qu'il a contribué à créer.

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Voir et étudier les poumons avec l'hélium polarisé

Depuis quelques années se développe aux Etats Unis et en Europe une nouvelle méthode non invasive pour étudier certaines pathologies des poumons. Elle est fondée sur l'imagerie par résonance magnétique (IRM) utilisant du gaz d'hélium 3 inhalé par le patient et préalablement polarisé par pompage optique. La polarisation nucléaire dans un gaz d'hélium 3 peut atteindre 80% avec les techniques existantes et les sources laser actuelles. Ceci correspond à une « hyperpolarisation » considérable, 105 fois plus grande que les polarisations thermiques obtenues dans les champs magnétiques élevés de l'IRM standard. Ce gaz hyperpolarisé peut être utilisé comme source de signaux de résonance magnétique nucléaire (RMN) avec un excellent rapport signal sur bruit. Parmi toutes les applications que ceci suggère dans des disciplines diverses, la possibilité de faire l'image des voies aériennes des poumons a immédiatement suscité un intérêt considérable. En effet l'IRM conventionnelle, fondée sur les protons des tissus, ne peut pas fournir d'image des espaces creux, ni même des tissus du parenchyme pulmonaire. L'hélium « hyperpolarisé » apparaît ainsi comme un outil clinique très prometteur. Il fournit des images de très bonne résolution et renseigne sur la ventilation des voies respiratoires : il donne accès à des images statiques pendant que le patient retient son souffle, à la dynamique de la ventilation pendant l'inspiration et l'expiration et aussi à l'imagerie fonctionnelle. Il permet des études sur l'asthme, l'emphysème, l'obstruction chronique des voies respiratoires, en particulier chez les grands fumeurs, et donne des informations précieuses en cas de chirurgie ou de greffe du poumon. Actuellement se déroulent simultanément des études cliniques sur des malades, des travaux sur des modèles animaux et des développements technologiques visant à adapter les méthodes optiques de polarisation du gaz à un environnement médical. Ces études très pluridisciplinaires associent étroitement physiciens, ingénieurs de la résonance magnétique, radiologues et médecins. Dans cette conférence on rappellera les principes de l'IRM conventionnelle, on expliquera la méthode du pompage optique pour l'hyperpolarisation nucléaire de l'hélium, on décrira les particularités de l'IRM avec hélium, on montrera des images pulmonaires statiques et dynamiques de volontaires sains et de patients atteints de diverses pathologies. Les potentialités cliniques futures seront enfin discutées.

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