Paris, 7 août 2014

Des lipides au service du cerveau

Consommer des huiles riches en acides gras polyinsaturés, notamment en « oméga 3 », est bénéfique pour notre santé. Mais les mécanismes expliquant ces effets sont mal connus. Des chercheurs de l'Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire (CNRS/Université Nice Sophia Antipolis), de l'unité Compartimentation et dynamique cellulaires (CNRS/Institut Curie/UPMC), de l'Inserm et de l'université de Poitiers1 se sont intéressés à l'effet de lipides portant des chaînes polyinsaturées lorsqu'ils sont intégrés dans les membranes de cellules. Leur étude montre que la présence de ces lipides les rend plus malléables et ainsi beaucoup plus sensibles à l'action de protéines qui les déforment et les découpent. Ces résultats, publiés le 8 août 2014 dans la revue Science, offrent une piste pour expliquer l'extraordinaire efficacité de l'endocytose2 dans les cellules neuronales.
La consommation d'acides gras polyinsaturés (comme les acides gras « oméga 3 ») est bénéfique pour la santé. Ces effets vont de la différentiation neuronale à la protection contre l'ischémie cérébrale3. Les mécanismes moléculaires responsables de leurs effets sont cependant assez mal compris. Les chercheurs se sont donc penchés sur le rôle de ces acides gras dans le fonctionnement de la membrane des cellules.
Pour assurer le bon fonctionnement d'une cellule, sa membrane doit pouvoir se déformer et se découper pour former des petites vésicules. Ce phénomène est appelé « endocytose ». De manière générale ces vésicules permettent aux cellules d'encapsuler des molécules et de les transporter. Au niveau des neurones, ces vésicules dites synaptiques vont jouer le rôle de courroie de transmission à la synapse pour le message nerveux. Elles sont formées à l'intérieur de la cellule, puis se déplacent vers son extrémité et fusionnent avec sa membrane, afin de transmettre les neurotransmetteurs  qu'elles contiennent. Elles sont ensuite reformées en moins d'un dixième de seconde : c'est le recyclage synaptique.
Dans ces travaux à paraître dans Science, les chercheurs montrent que des membranes cellulaires ou artificielles riches en lipides polyinsaturés sont beaucoup plus sensibles à l'action de deux protéines, la dynamine et l'endophiline qui déforment et découpent les membranes. D'autres mesures de l'étude et des simulations suggèrent que ces lipides rendent aussi les membranes plus malléables. En facilitant les étapes de déformation et de scission nécessaires à l'endocytose, la présence des lipides polyinsaturés pourrait expliquer la rapidité du recyclage des vésicules synaptiques. L'abondance de ces lipides dans le cerveau pourrait ainsi représenter un avantage majeur pour les fonctions cognitives.
Ces travaux lèvent partiellement le voile sur le mode d'action des « omégas 3 ». Quand on sait que notre organisme ne sait pas les synthétiser et que seule une nourriture adaptée (riche en poisson gras etc.) nous en fournit, il semble important de poursuivre ces travaux pour comprendre le lien entre les fonctions que ces lipides assurent au niveau de la membrane neuronale et leurs effets bénéfiques pour la santé.

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10 septembre 2014

Un ver plat « immortel » ouvre une voie inédite contre les bactéries

Une nouvelle voie de défense contre des bactéries comme l'agent de la tuberculose et le staphylocoque doré a été identifiée chez l'Homme grâce à l'étude d'un petit ver plat aquatique, la planaire. Cette découverte a été réalisée par des chercheurs de l'Unité de recherche sur les maladies infectieuses et tropicales émergentes (CNRS/IRD/Inserm/Aix-Marseille Université), en collaboration avec le Centre méditerranéen de médecine moléculaire (Inserm/Université Nice Sophia Antipolis), et d'autres laboratoires français et étrangers1. Leurs travaux, publiés dans la revue Cell Host and Microbe le 10 septembre 2014, soulignent l'importance d'étudier des organismes modèles alternatifs, et ouvrent la voie vers de nouveaux traitements contre les infections bactériennes.
En étudiant un organisme modèle original, un ver plat aquatique appelé planaire, des chercheurs ont réussi à identifier une nouvelle voie de défense contre des bactéries comme l'agent de la tuberculose (Mycobacterium tuberculosis). Présent à l'état latent chez l'Homme, ce mécanisme pourrait être stimulé de manière pharmacologique.

Les chercheurs de l'équipe Infection, Genre et Grossesse (I2G), dirigée par Eric Ghigo, ont eu l'idée de travailler sur la planaire Dugesia japonica en constatant un certain essoufflement des découvertes faites sur les modèles classiques en immunologie (la mouche Drosophila melanogaster, le ver rond Caenorhabditis elegans). Précédemment, ce ver plat était surtout connu pour ses extraordinaires capacités de régénération2, qui en font un être potentiellement immortel (il ne peut pas mourir de vieillesse). Il est aussi capable de résister à des bactéries très pathogènes voire mortelles pour l'Homme, comme l'a découvert l'équipe de chercheurs, la seule au monde à s'être lancée dans des études d'immunologie sur cet organisme.

Pour comprendre les raisons d'une défense immunitaire si efficace, les chercheurs ont étudié les gènes exprimés par la planaire suite à l'infection par des bactéries pathogènes pour l'Homme telles que M. tuberculosis, le staphylocoque doré (Staphylococcus aureus) et l'agent de la légionellose (Legionella pneumophila). Ils ont ainsi identifié 18 gènes qui lui confèrent une résistance à ces agents pathogènes.

Les scientifiques se sont penchés sur l'un de ces gènes – MORN2 – essentiel à l'élimination de tous les types de bactéries testées, et présent dans le génome humain. Ils ont surexprimé ce gène dans des macrophages humains, des globules blancs chargés d'éliminer les agents pathogènes en les digérant (un processus appelé phagocytose). Ainsi stimulés, les macrophages sont devenus capables d'éliminer les bactéries S. aureus, L. pneumophila, M. tuberculosis et bien d'autre agent pathogènes.

L'étude détaillée du mécanisme d'action de MORN2 a montré qu'il favorise la séquestration3 de M. tuberculosis dans une cavité intracellulaire (le phagolysosome) où la bactérie est détruite. Or, l'agent de la tuberculose réussit habituellement à échapper à ce destin : la bactérie peut alors rester à l'état latent dans les cellules, et ressurgir lorsque le système immunitaire est affaibli. Cette découverte ouvre donc une nouvelle piste d'action contre M. tuberculosis, dont les souches résistantes aux antibiotiques sont de plus en plus répandues.

Ces travaux montrent aussi l'intérêt des organismes modèles « exotiques », comme la planaire. En effet, le gène MORN2 a été perdu au cours de l'évolution menant aux organismes modèles classiques tels que la mouche D. melanogaster, alors qu'il est conservé chez l'Homme. Le mécanisme de la réponse immunitaire humaine découvert dans cette étude serait donc resté inconnu sans le recours à ce nouveau modèle.

Ces recherches ont notamment bénéficié d'un soutien du CNRS au travers d'un PEPS (Projet Exploratoire Premier Soutien), financement destiné à soutenir des projets de recherche exploratoires, faisant appel à la créativité des équipes.

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Un motoneurone, ou neurone moteur, est une cellule nerveuse qui est directement connectée à un muscle et commande sa contraction. Il peut agir sur un petit ou un grand nombre de fibres musculaires, l'ensemble étant appelé une unité motrice. Les motoneurones contrôlent donc les mouvements du corps.
Il existe trois types de motoneurones : les alpha qui innervent les fibres musculaires responsables de la contraction, les gamma qui innervent les fuseaux neuromusculaires et les bêta qui innervent les deux types de fibres.
Les maladies du motoneurone (MMN) englobent les pathologies qui, comme leur nom l’indique, affectent les neurones moteurs. Elles conduisent à différents troubles comme des réflexes incontrôlables, une raideur musculaire et des troubles de l’élocution. Au fil du temps et de la détérioration des motoneurones, les symptômes progressent et peuvent induire une paralysie. La forme la plus commune de MMN est la sclérose latérale amyotrophique, plus connue sous le nom de maladie de Charcot.

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Paris, 11 septembre 2014

Une piste hormonale contre les maladies liées au vieillissement

C'est une hormone qui produit l'effet d'un régime drastique qu'a découverte l'équipe d'Hugo Aguilaniu en étudiant le ver rond Caenorhabditis elegans : elle augmente la longévité et diminue la fertilité. En explorant son mode d'action, les chercheurs du Laboratoire de biologie moléculaire de la cellule (LBMC – CNRS/ENS de Lyon/ Université Claude Bernard Lyon 1) espèrent trouver des moyens de repousser les maladies liées à l'âge. Ces travaux sont publiés le 11 septembre dans la revue Nature communications.
Manger moins allonge la durée de vie d'un grand nombre d'espèces, de la levure aux primates en passant par l'araignée et le chat. Plus encore, une restriction calorique sévère diminue l'incidence des maladies liées au vieillissement (cancers, maladies neurodégénératives, fonte musculaire liée à l'âge). C'est en tout cas prouvé chez les rongeurs et les grands singes, et il y a de fortes chances qu'il en soit de même chez l'Homme. Mais ce régime drastique (à la limite de la malnutrition) est difficilement soutenable, en raison notamment d'effets secondaires à la fois psychologiques (irritabilité, baisse de la libido) et physiologiques (baisse de la fertilité). Il est donc déconseillé de s'y astreindre dans le but de protéger sa santé !

L'équipe d'Hugo Aguilaniu a identifié chez le ver C. elegans une hormone produite en réponse à la restriction calorique. Cette hormone, l'acide dafachronique, est requise pour l'allongement de la durée de vie mais elle est également impliquée dans la baisse de la fertilité liée au régime. Cette découverte établit donc un lien direct entre l'augmentation de la durée de vie et la baisse des capacités reproductives lorsque le régime alimentaire est pauvre en calories.

Les chercheurs ont aussi découvert le récepteur au travers duquel l'acide dafachronique agit, dans le noyau des cellules. Véritable chef d'orchestre, il va activer un grand nombre de gènes en présence de l'hormone. Dans cette « symphonie génétique », une partie induira une baisse de fertilité, et une autre le ralentissement du vieillissement.

Hugo Aguilaniu espère parvenir à dissocier ces deux types de réponses, afin de déclencher artificiellement l'effet protecteur vis-à-vis des maladies liées à l'âge, et ce sans souffrir des effets délétères associés. Avec peut-être des applications thérapeutiques à la clé, puisque l'hormone identifiée et son récepteur ont des cousins proches chez les mammifères et l'Homme.

Ces travaux ont été financés, notamment, par la Fondation pour la Recherche Médicale.

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