La musique pour soigner la mémoire

Grâce aux travaux des neurosciences, on sait aujourd'hui que l'exposition à la musique a des effets positifs sur la mémoire, notamment chez les personnes atteintes d'Alzheimer. Le point sur les dernières découvertes, dans cet article qui figure dans le Top 10 des contenus les plus lus sur notre site cette année.

La musique aurait-elle ce pouvoir extraordinaire de s’enraciner profondément dans notre mémoire et de réactiver des capacités cognitives qu’on croyait perdues à jamais ? Dans les institutions qui accueillent les malades d’Alzheimer, il est fréquent de voir des patients entonner avec une vitalité inattendue La Java bleue et autres chansons apprises dans leur jeunesse, alors qu’ils ne se souviennent plus de leur prénom. Dans le même registre, les cliniciens ont depuis longtemps constaté que certaines personnes victimes d’accident vasculaire cérébral (AVC) atteintes d’aphasie (troubles de la parole) étaient capables de fredonner les paroles de leurs chansons favorites sans difficulté d’élocution ou encore que des patients atteints par la maladie de Parkinson parvenaient à se déplacer lorsqu’ils synchronisaient leur marche sur un rythme ou un tempo musical. Comment expliquer ce phénomène ?

Le son traité de manière automatique par le cerveau
« Lorsque la musique nous parvient, précise Emmanuel Bigand1, professeur de psychologie cognitive à l’université de Bourgogne et directeur du Laboratoire d’études de l’apprentissage et du développement2, notre cerveau l’interprète à une vitesse de 250 millièmes de seconde, au cours de laquelle se joue une véritable symphonie neuronale. » Concrètement, le son est d’abord traité par le système auditif, puis interviennent différentes aires cérébrales impliquées dans la mémoire, les émotions, la motricité (la musique nous donne envie de battre du pied), le langage… sans compter l’activation des circuits neuronaux de la récompense (production de la dopamine) lorsque nous écoutons une musique plaisante.


La musique est traitée par notre cerveau de manière automatique, sur un mode involontaire, et stockée dans notre mémoire « implicite ». « Beaucoup de nos connaissances et de nos représentations musicales sont acquises par exposition naturelle, précise Emmanuel Bigand. Bien avant de naître, le bébé mémorise les œuvres musicales et est capable de les reconnaître un an après sa naissance, sans les avoir réentendues. À l’autre extrémité de la vie, même lorsque les activités linguistiques disparaissent, notamment aux stades avancés de la maladie d’Alzheimer, la musique reste accessible. Non seulement, elle redonne le goût de communiquer, de sourire et de chanter, mais elle parvient à réveiller la mémoire et les événements qui lui sont associés. »

La mémoire
musicale active les
deux hémisphères,
notamment la
région de Broca :
celle du langage.

Hervé Platel3, professeur de neuropsychologie à l’université de Caen, est l’un des premiers chercheurs, dans les années 1990, à avoir observé le cerveau exposé à la musique. Grâce à l’imagerie par résonance magnétique (IRM), il a identifié les réseaux du cerveau impliqués dans la perception et la mémoire musicale. Jusqu’alors, et de manière empirique, on considérait que le cerveau gauche était celui du langage (notamment l’aire de Broca et de Wernicke) et le droit, celui de la musique, or c’est plus compliqué que cela.
La mémoire musicale partage ainsi avec celle des mots des zones de l’hémisphère gauche qui permet notamment de nommer le nom de l’œuvre musicale, alors que l’hémisphère droit assure l’analyse perceptive (on reconnaît une mélodie). « Cette spécificité confère à la mémoire musicale, une supériorité par rapport à la mémoire verbale, détaille le chercheur. Lorsqu’un malade présente une lésion à l’hémisphère gauche (langage), les aires homologues droites ne compensent généralement pas ce déficit. En revanche, le malade pourra généralement toujours percevoir, mémoriser la musique (sans la nommer) et en retirer du plaisir. »

Une persistance étonnante chez les malades d’Alzheimer
Cette persistance de la mémoire musicale s’observe particulièrement chez les malades d’Alzheimer, y compris dans les situations d’apprentissage. Des travaux réalisés par l’équipe d’Hervé Platel, en collaboration avec le docteur Odile Letortu, médecin dans l’unité Alzheimer de la maison de retraite Les Pervenches (Calvados), ont en effet montré que des patients (cas modérés et sévères de la maladie) a priori incapables de mémoriser une nouvelle information réussissaient à apprendre des chansons nouvelles (d’une dizaine de lignes) en moins de huit semaines (huit séances d’une heure tente). Et fait encore plus étonnant : certains d’entre eux s’en souvenaient et pouvaient entonner les mélodies quatre mois après l’arrêt de l’atelier.

Ces résultats ont conduit les chercheurs caennais à répliquer l’expérience. Ils ont fait écouter à des malades de nouveaux extraits musicaux et verbaux (poèmes et livres audio) pendant huit jours (à raison d’une fois par jour). Et, une fois encore, ont constaté que « les malades éprouvaient un sentiment de familiarité avec les mélodies écoutées deux mois et demi plus tôt, détaille le chercheur. En revanche, ils ne gardaient plus aucun souvenir des poèmes et des histoires entendus, ce qui confirme l’étonnant pouvoir de la musique à s’inscrire durablement dans le cerveau ».


Une étude incluant un groupe de 40 malades d’Alzheimer (stades modérés et sévères) et un groupe de 20 patients appareillés est en cours pour identifier les aires impliquées dans l’acquisition de nouvelles informations. « La question qui se pose, s’interroge Hervé Platel, qui pilote cette recherche avec la chercheuse Mathilde Groussard, est de savoir si cette capacité d’apprentissage est liée aux zones cérébrales qui fonctionnent encore ou à un circuit de mémoire alternatif qui prendrait le relais. »

La musique contre le vieillissement cérébral
Quoi qu’il en soit, la mise en évidence de ces étonnantes aptitudes musicales chez les patients atteints par la maladie d’Alzheimer a favorisé la mise en place de nouvelles méthodes de prises en charge. Certaines structures d’accueil proposent désormais des dispositifs fondés sur la familiarisation comme l’utilisation d’une mélodie chantée familière pour aider à la ritualisation de l’activité toilette, ou la mise en place de bornes de musique spécifique à chaque salle d’activité afin d’aider les patients à se repérer dans l’espace et dans le temps.

Les sujets âgés
ayant une pratique
musicale de
quelques années
ont moins
de risque de
développer une
maladie neuro-
dégénérative.

Mais pour autant, peut-on parler d’effets thérapeutiques ? De nombreux travaux indiquent que, en cas de lésions cérébrales, la sollicitation des aires cérébrales impliquées dans le traitement de la musique avait un effet positif sur les aptitudes cognitives (attention, mémoire, traitement du langage) et contribuait à favoriser la plasticité cérébrale. « La répétition de stimuli musicaux contribue à favoriser les échanges d’informations entre les deux hémisphères et à augmenter le nombre de neurones qui assure cette communication, ce qui a pour effet de modifier la structure du cerveau. Chez les musiciens, ces modifications se traduisent par des changements visibles, sur le plan anatomique par exemple : une plus forte densité du corps calleux (réseau de fibres qui relient les deux hémisphères) par rapport aux non-musiciens », note Emmanuel Bigand.

En 2010, Hervé Platel et Mathilde Groussard ont pour la première fois mis en évidence l’effet de la pratique musicale sur la mémoire. Ils ont observé chez les musiciens une plus forte concentration de neurones dans l’hippocampe, région des processus mnésiques.
« Ce résultat confirme que la pratique de la musique stimule les circuits neuronaux de la mémoire et suggère qu’elle permettrait de contrer efficacement les effets du vieillissement cérébral. Plusieurs études ont ainsi montré que les sujets âgés ayant une pratique musicale de quelques années ont moins de risque de développer une maladie neurodégénérative », souligne le chercheur.

Des bénéfices à tous les âges
De même, la musique a des effets sur les aphasies (perte de l’usage de la parole) majoritairement consécutives aux AVC. En 2008, l’équipe de Teppo Sarkamo, du Centre de recherche sur le cerveau, à Helsinki, en Finlande, mettait en évidence les effets de récupération du fonctionnement cognitif et émotionnel de l’écoute musicale chez les victimes d’AVC.
Des travaux similaires ont lieu actuellement au CHU de Dijon sur l’impact d’une stimulation musicale précoce chez les patients touchés par un AVC. « Les premières observations montrent non seulement que les patients éprouvent du plaisir à écouter des musiques qui leur rappellent des souvenirs, mais qu’ils se mettent spontanément à fredonner ces mélodies, explique Emmanuel Bigand, qui pilote cette recherche. Cette réaction pourrait faciliter la réorganisation fonctionnelle indispensable à la restauration des compétences linguistiques. »
Alors devrions-nous tous écouter de la musique en boucle, chanter ou pratiquer un instrument pour stimuler notre cerveau et l’aider à lutter contre le vieillissement ? « Cela ne fait aucun doute », répondent de concert les chercheurs. « Les bénéfices sur le fonctionnement cognitif global du cerveau peuvent être observés à tous les âges, y compris chez les personnes âgées qui débutent tardivement la musique », précise Emmanuel Bigand, qui milite pour que, au même titre que le sport, la musique soit enseignée dès le plus jeune âge.
À lire aussi sur notre site : "Dans la tête de Dory, le poisson amnésique"
La Semaine de la mémoire, du 19 au 25 septembre 2016, à Caen
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et à Bordeaux et sa région
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Une semaine en compagnie de chercheurs venus du monde entier pour partager les recherches et les découvertes sur la mémoire auprès du grand public.
 
Notes
*         1.
Il a coordonné l’ouvrage Le Cerveau mélomane, paru en 2014 aux éditions Belin.
*         2.
Unité CNRS/Univ. de Bourgogne.
*         3.
Chercheur au laboratoire Neuropsychologie et imagerie de la mémoire (Inserm/EPHE/Unicaen), à l’université de Caen. Il est coauteur avec Francis Eustache et Bernard Lechevalier de l’ouvrage Le Cerveau musicien, paru en 2010 aux éditions De Boeck.

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Les préférences auditives des nouveau-nés sont influencées par l’expérience émotionnelle associée aux sons perçus par leur mère au cours de la gestation

L’expérience sensorielle prénatale, en particulier les expériences auditives, sont une source de mémoires pour les fœtus. Ainsi, les nouveau-nés de différentes espèces, y compris l’Homme, distinguent la voix de leur mère de celle d’autres individus. Des chercheurs des laboratoires Physiologie, environnement et génétique pour l'animal et les systèmes d'élevage et Ethologie animale et humaine, apportent pour la première fois une preuve expérimentale chez des porcelets que la contiguïté temporelle entre des stimuli sensoriels et des réactions émotionnelles maternelles peut être une source d’apprentissage associatif pour le fœtus. Cette étude a été publiée le 18 novembre dans la revue Scientific Reports.

Les chercheurs ont testé si l’association de sons (voix humaine lisant un texte) avec une expérience émotionnelle de valence positive ou négative chez des truies gestantes avait un impact sur la réaction des porcelets à ces mêmes sons juste après la naissance et dans les semaines suivantes.
Trente truies et leurs portées ont été étudiées : les truies recevaient quotidiennement et alternativement un traitement positif et un traitement négatif pendant leur dernier mois de gestation, chacun étant associé avec une voix humaine particulière. Après la naissance des porcelets, ceux-ci ont été soumis à des tests de séparation auxquels étaient associés la diffusion d’une ou des deux voix. Les résultats montrent bien que cette expérience de la mère gestante a une influence sur les réactions postnatales des porcelets à ces sons : 1) dès le premier test à l’âge de deux jours (mais également encore à l'âge de trois semaines), les porcelets pour qui ces voix sont “familières” sont moins stressés par la séparation que les porcelets témoins qui n'ont pas été exposés à ces voix avant leur naissance : il y a donc bien eu audition et mémorisation in utero ; 2) cet effet est généralisé à toute voix humaine puisqu’ils sont aussi davantage “rassurés” en entendant une voix étrangère ; 3) et surtout, ils sont plus stressés en entendant la voix humaine associée par la mère à une émotion négative que lorsqu'ils sont isolés avec la voix humaine associée par la mère à une émotion positive ou en absence de voix. Cette étude apporte la première démonstration d’un apprentissage in utero d’une association entre un stimulus sensoriel et l’état émotionnel de la mère. Ces résultats ouvrent tout un pan de recherche qui va bien au-delà de l’espèce porcine car ils invitent à reconsidérer l’impact des expériences prénatales à travers le filtre des ressentis maternels.




Figure : Les fœtus sont capables d’associer les sons entendus avec les émotions de leur mère.
© Alban Lemasson

 

En savoir plus
* Postnatal auditory preferences in piglets differ according to maternal emotional experience with the same sounds during gestation. 
Tallet C, Rakotomahandry M, Guérin C, Lemasson A, Hausberger M.
Sci Rep. 2016 Nov 18;6:37238. doi: 10.1038/srep37238.
 



 Contact chercheur
* Céline Tallet 
Physiologie, Environnement et Génétique 
pour l'Animal et les Systèmes d'Élevage 
INRA UMR 1348- Université de Rennes 1
INRA St Gilles Domaine de la Prise
35590 SAINT GILLES Tel: 02 23 48 50 53 

* Martine Hausberger
Ethologie animale et Humaine (Ethos)
 CNRS UMR 6552 - Université de Rennes 1 
Campus de Beaulieu
263 Avenue du Général Leclerc 
35042 Rennes cedex 
Tel: 02 23 23 48 28

* Alban Lemasson
Ethologie animale et Humaine (Ethos)
 CNRS UMR 6552 - Université de Rennes 1 
Campus de Beaulieu
263 Avenue du Général Leclerc 
35042 Rennes cedex   
Tel: 02 23 23 68 20 

 
Mise en ligne 25 novembre 2016

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Se lancer dans une pratique musicale à l'âge adulte alors que l'on n'en a jamais fait avant, est-ce possible ? Il n'est jamais trop tard, disent les professeurs de musique et les chercheurs.

Commencer à jouer d'un instrument "sur le tard", est-ce possible ? Alors que les neurosciences n'arrêtent pas de souligner les avantages d'une pratique musicale précoce, qu'en est-il de nos capacités à l'âge adulte ?
«Tout est possible à n'importe quel âge, il suffit de travailler régulièrement et ne rien précipiter. »Claudine est professeur de tuba et de piano à Clermond Ferrand. En quarante ans de carrière, elle a constaté que l'apprentissage des enfants et des adultes se met en place de la même façon. « Qu'on ait huit ou quarante ans, les résultats dépendent du talent, de l'intelligence, de la rigueur du travail et de la passion. Un principal de collège de 35 ans a réussi, à force de travail assidu, à jouer La marche turque de Mozart au bout de seulement 6 mois, sans sauter d'étapes. » Claudine se souvient aussi de cette femme maçon qui s'est mise au piano une fois à la retraite, et a réussi à faire des progrès en dépit de l'arthrose et d'une petite main peu souple. «Parfois, les moyens techniques de l'élève peuvent être limités, mais c'est au professeur de s'adapter », estime-t-elle. En choisissant un répertoire adapté, accessible techniquement, et valorisant musicalement, par exemple.
Peut-on apprendre à tout âge ?
Mais alors, qu'en est-il de nos capacités cognitives ? La croyance que les adultes apprennent moins vite est-elle justifiée ? Leurs capacités cognitives sont-elles réellement diminuées au fur et à mesure qu'ils avancent en âge ? Cela n'est vrai qu'en partie, comme le démontrent les dernières recherches scientifiques : la plasticité cérébrale - cette capacité du cerveau à se remodeler en fonction de l'environnement et de sa stimulation, n'est pas limitée à l'enfance. Norman Weinberger, neuroscientifique à l'Université Irvine de Californie, a été parmi les premiers à travailler sur le système auditif et le cerveau. Ses conclusions sont sans appel :
« Beaucoup de gens croient que le cerveau perd sa plasticité après la puberté. Il n'en est rien, le cerveau garde sa capacité de changer. Est-ce aussi facile d'apprendre quelque chose à l'âge de 65 ans que cela ne l'était à 5 ans? Non. Mais peut-on y arriver ? Oui. »
En clair, notre cerveau est apte à apprendre toute notre vie. « La pratique musicale peut être un défi pour les compétences cognitives, elle "muscle" le cerveau et le rend plus adaptable aux changements survenus avec l'âge," constate Brenda Hanna-Pladdy, neurologue à l'Ecole de médecine de l’Université Emory pour LiveScience. « Puisque la pratique d'un instrument exige des années d'entrainement et d'apprentissage, elle peut générer de nouvelles connections dans le cerveau qui viennent compenser le déclin cognitif provoqué par le vieillissement. »
Donc si l'envie est là, vous pouvez y arriver, mais non sans difficultés, comme n'importe quel musicien débutant. Carole a commencé le piano à l'âge de 60 ans. Selon elle, un adulte compense beaucoup grâce à son expérience et la capacité de se projeter : « On a l'esprit moins réceptif, c'est sûr, mais on a une méthode et une approche analytique qui compensent l'effort de concentration qui est demandé au cerveau. J'ai appliqué la méthode que j'ai utilisée en tant que dactilo pour déchiffrer et mémoriser les notes dans différentes clés, les traduire sur le clavier et y associer les doigtés correspondants.C'est vraiment très compliqué, et l'effort que cela me demande peut être vite décourageant. Mais je sais que c'est une étape incontournable qui me permettra de jouer, et le fait de m'entendre interpréter même des morceaux simples, me procure un vrai plaisir. »
Aau-delà du loisir, une pratique musicale commencée sur le tard peut-elle se transformer en vraie vocation ? Oui, selon le témoignage de Marc, qui a commencé à jouer de la guitare en autodidacte à l'âge de seize ans. Il a appris par mimétisme, en jouant du rock ou de la chanson française avec des copains du lycée. Avec le temps, la guitare a pris une place prépondérante dans sa vie et il a décidé d'en faire son métier. A l'âge de 30 ans il s'est inscrit au conservatoire intercommunal de Flers, sa ville, et a suivi un cursus complet en instrument et en solfège. « Intégrer le conservatoire m'est paru indispensable, pour structurer mes connaissances et m'outiller d'avantage pour pouvoir m'ouvrir vers d'autres genres. C'était un peu comme apprendre à lire et à écrire dans une langue qu'on avait appris à parler, une nouvelle liberté. J'ai redécouvert mon instrument sous un nouveau jour : aborder la guitare classique est tout autre chose du point de vue de la technique et de la qualité sonore. Adulte, on apprend peut-être plus lentement, mais on a une qualité différente d'écoute et une longue expérience avec la musique, donc on peut mieux définir nos objectifs. » Aujourd'hui Marc fait de l'éveil musical dans les établissements scolaires et les hôpitaux. Son parcours de musicien, selon lui, n'a pas été plus difficile que s'il avait commencé à jouer de la guitare plus jeune.
Le plaisir au cœur de la pédagogie
Le plaisir est au cœur de la pédagogie pour adultes, selon Marie-Lise, professeur de piano à Bourges. Selon elle, l'objectif principal du professeur devrait être de leur donner envie de jouer, et elle n'hésite pas à s'adapter aux goûts musicaux de ses élèves adultes. « _Avec les adultes, il faut que le rendu soit immédiat, qu'ils puissent reconnaître le morceau, jouer quelque chose qui ait du sens pour eux. Je débute souvent par une adaptation simple de l'Ode à la joie, un morceau que tout le monde connaît, mais je n'hésite pas à adapter d'autres thèmes qui pourraient parler à mes élèves. Cela demande un peu plus de travail pour le professeur, évidemment, mais cela reste essentiel._»
D'autant plus que la plupart des "grands élèves" viennent à la musique pour réaliser un rêve d'enfant une fois installés dans la vie professionnelle, ou lorsqu'ils ont pris leur retraite. Certains veulent suivre de plus près les progrès de leurs enfants qui commencent à pratiquer un instrument, voire jouer avec eux. Contrairement aux enfants, les adultes sont souvent séduits par la pratique musicale en elle-même, et n'hésitent pas à aller vers les instruments moins courants. Florence est professeur d'alto à Dieppe et voit souvent les adultes choisir l'alto à la place du violon : « L'alto reste un instrument mal connu, mais il séduit pour son timbre moins criard par rapport au violon. Les adultes viennent vraiment pour découvrir l'instrument, ils n'ont aucun à priori, ne connaissent pas le répertoire et d'ailleurs ce n'est pas ce qui les intéresse en premier lieu. Ils veulent s'approprier l'instrument, apprendre à en jouer, et ils sont ravis de jouer en groupe, mais plus pour la pratique que pour découvrir les œuvres. »
Une bonne dose de psychologie
Et l'interprétation ? Un adulte débutant se laisse-t-il facilement porter par la musique ? Pour Marie-Lise, professeur de piano, l'enseignement des adultes est beaucoup plus intellectualisé, moins dans l'intuition. C'est au professeur de doser savamment entre la personnalité de l'adulte et ses capacités pour ne pas l'inhiber définitivement. « Un enfant ne se pose pas autant de questions, un adulte se projette tout le temps. Cela est en même temps un avantage et un inconvénient : l'adulte anticipe sur les efforts à fournir pour obtenir un résultat, par contre au niveau de l’interprétation, il se remet plus en question et les barrières tombent plus difficilement. Les adultes ont beaucoup plus souvent le trac quand ils jouent en public, par exemple. Pour enseigner la musique à un adulte, il faut être un fin psychologue et un professeur passionné. »
La conscience des enjeux et la peur de se tromper peuvent être très inhibantes. «Je pense que ma génération a été éduquée pour éviter de faire des bêtises, ce qui n'est pas le cas des générations d'aujourd'hui, estime Carole, jeune pianiste retraitée. Les jeunes foncent, pas moi, j'ose beaucoup moins. Cette disponibilité fait qu'ils comprennent plus vite. Dans mon cas, le stress est beaucoup plus grand. »
Dédramatiser pour s'approprier l'instrument, un travail qui prend beaucoup plus de temps avec un adulte qu'avec un enfant, quel que soit l'instrument, et qui traduit chez les adultes un rapport parfois plus compliqué à son corps. « L'alto est un instrument exigeant du point de vue de la posture et de l'écoute : il faut à peu près trois ans de pratique pour que le travail commence à donner des résultats. Avec les adultes, aborder un instrument, c'est toute une démarche qui engage aussi bien le travail corporel que psychique, explique Florence, professeur d'alto. "Maîtriser un instrument va parfois même au-delà de la pratique musicale, certains élèves en sortent transformés. Apprendre à écouter, à s'écouter, à être détendu et à libérer le corps s'apparente pour certains à une vraie thérapie. Les blocages sont difficiles à enlever, il faut beaucoup les rassurer. J'ai souvent recours aux méthodes actives - Dalcroze, Kodaly, Color Strings - dont les techniques, pensées pour les enfants, peuvent convenir aux adultes pour une approche plus globale de la musique. »
Les amateurs instrumentistes représentent un vrai vivier qui devrait avoir un accès plus facile à la pratique musicale, estime Florence : « Lorsque l'on se lance dans l'apprentissage d'un instrument à l'âge adulte, on fait souvent plus que la pratique musicale, on est confronté à des codes sociaux et à un milieu où tout nous est inconnu, et les personnes qui se lancent dans une telle démarche font de grands efforts pour y parvenir. »
Et elle cite l'exemple d'une grande élève qui s'est inscrite à l'alto après avoir entendu André Riou en concert. Ce n'est seulement après avoir intégré le conservatoire, qu'elle a découvert que la pratique instrumentale vient avec l'apprentissage de l'écriture musicale, par exemple. « La musique fait tomber les barrières mieux que n'importe quel autre moyen et permet aux différents mondes de se rencontrer. Les conservatoires ont encore un travail considérable à faire pour s’ouvrir et s'adapter davantage à un public amateur, » estime-t-elle.
Par Suzana Kubik
   https://www.francemusique.fr/savoirs-pratiques/la-musique-enseignee-aux-adultes-35707

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LA MODÉLISATION DES MOLÉCULES DE LA VIE
Il y a plus de cent ans, les chimistes ont commencé à exploiter des modèles pour visualiser les molécules qu'ils manipulaient dans leurs tubes à essais. Les modèles physiques permettent de mieux comprendre la forme et la flexibilité des molécules, mais ils sont longs à construire, souvent chers, et ils ne donnent qu'une vue très approximative des molécules. De surcroît, ils sont peu adaptés à la représentation des grandes molécules qui caractérisent la vie et qui contiennent des milliers, voire des centaines de milliers, d'atomes. Depuis environ quarante ans, les ordinateurs offrent une alternative aux modèles physiques. Ils permettent de décrire les molécules (et les macromolécules) d'une façon beaucoup plus réaliste en tenant compte de l'ensemble des interactions qui peuvent avoir lieu entre ces espèces. Ils permettent non seulement de visualiser les molécules, mais aussi d'étudier leur dynamique et leurs interactions. La modélisation ne remplace pas l'expérimentation, mais elle aide à analyser des résultats et surtout à formuler de nouvelles hypothèses. J'illustrerai ces développements avec des exemples portant sur les acides nucléiques, et, en particulier, la double hélice d'ADN, sur les protéines et sur les complexes formés entre ces macromolécules. Je montrerai comment on peut approcher les molécules avec l'oeil de l'ingénieur civil, et comment les molécules sondent leurs propres propriétés mécaniques pour se reconnaître. Je parlerai aussi de la modélisation au service des physiciens qui ont appris à manipuler les molécules une à une, ou au service du biologiste "seigneur des anneaux". Je terminerai en parlant de l'avenir de la modélisation: est-ce que nous pouvons commencer déjà à simuler non seulement une ou deux molécules, mais plutôt les systèmes moléculaires organisés qui animent nos cellules ?

DOCUMENT  PÉDAGOGIQUE

Texte de la 614e conférence de l'Université de tous les savoirs donnée le 21 juin 2006

Richard Lavery : « La modélisation des molécules de la vie »

Le besoin de modèles
Depuis toujours les scientifiques, comme les ingénieurs, les architectes et même les enfants, ont eu besoin de construire des modèles pour les aider à comprendre le monde complexe qui nous entoure. Néanmoins, les modèles dont je vais parler ici ont dû attendre la fin du dix-neuvième siècle pour voir le jour. La raison principale pour cela est que nous allons parler du monde des atomes et leurs assemblages pour former des molécules et des macromolécules. Même si l'existence des atomes a été postulée par le philosophe grec Démocrite [1], 400 ans avant notre ère, il a fallu attendre les années 1900 pour accumuler suffisamment d'évidence en faveur de l'existence des atomes pour convaincre le monde scientifique. A ce sujet, il est remarquable de noter que les chimistes, qui avaient utilisé les formules pour décrire la constitution des molécules depuis le début du dix-neuvième siècle (par exemple, H2O, deux "parts" d'hydrogène pour une "part" d'oxygène), ont été parmi les plus difficiles à convaincre que "part" pouvait se traduire par atome et ceci malgré les travaux de leurs illustres prédécesseurs, notamment Lavoisier et Dalton, en faveur de la théorie atomique [1].

C'est donc aux alentours de 1900 que les premiers modèles représentant le nombre et l'organisation spatiale des atomes au sein des molécules ont vu le jour. Ces modèles comme vous pouvez le voir dans l'illustration, ressemblent beaucoup aux modèles que l'on trouve dans les salles de cours et les laboratoires aujourd'hui. Il y a naturellement différents types de représentation pour satisfaire les besoins des utilisateurs. Certaines emploient des sphères tronquées pour illustrer l'espace occupé par chaque atome (modèles Corey-Pauling-Kolton ou CPK des années '50), tandis que d'autres se concentrent sur la conformation des liaisons qui sont représentées par des fils métalliques (modèles Dreiding des années 60).
De tels modèles fonctionnent bien pour des molécules composées de quelques dizaines d'atomes, mais posent des problèmes pour construire des macromolécules formées de milliers, voir de dizaines de milliers d'atomes. Cette difficulté se fait ressentir au début des années soixante quand les premières structures des protéines ont été obtenues par les cristallographes à Cambridge. A partir de ce moment, il a fallu chercher d'autres moyens de modélisation plus rapides à mettre en place, moins chers, et plus maniables. C'est l'ordinateur et le passage aux modèles virtuels qui a fourni la réponse. Mais avant de parler de ces développements il y un exemple remarquable de modélisation "classique" qui mérite discussion.

L'ADN - un exemple phare du vingtième siècle
L'histoire de l'ADN (acide désoxyribonucléique) commence en 1869 quand Friedrich Miescher isole une substance de noyaux des cellules humaines qu'il dénomme "nucléine". Il s'agit en fait d'un mélange complexe de protéines et d'ADN. Il faut attendre le travail des chimistes du vingtième siècle et notamment les efforts de Phoebus Levene à l'Institut Rockefeller à New York pour connaître la structure chimique de la molécule qui se révèle être de longues chaînes composées d'une alternance de phosphates et de sucres. Sur chaque sucre est accrochée une base. Quatre bases sont identifiées : adénine (A), cytosine (C), guanine (G) et thymine (T). En formulant l'hypothèse que ces quatre bases se répètent de façon régulière le long de la chaîne d'ADN (par exemple, ACGT-ACGT-ACGT-.....) Levene relègue l'ADN à la famille de polymères jouant probablement un rôle structural au sein de la cellule. Mais, Levene se trompe et comme Oswald Avery, un autre scientifique de l'Institut Rockefeller, montre en 1944, l'ADN a le pouvoir de transformer des bactéries. L'ADN porte donc le message génétique et une course est lancée pour trouver sa structure et comprendre son fonctionnement. Plusieurs informations sont connues. Chargaff démontre que les bases sont présentes dans des rapports fixes de telle façon que le rapport de concentrations [A]/[G] est égale au rapport [T]/[C]. Astbury et ensuite Rosalind Franklin obtiennent des clichées de diffraction des rayons X à partir des fibres d'ADN et démontrent que la molécule possède une structure hélicoïdale.

Linus Pauling, un des plus grands chimistes du vingtième siècle propose une structure qui ne peut pas être correcte puisqu'il met les bases à l'extérieur et les phosphates en contact au centre de la structure sans tenir compte du fait qu'ils sont chargés négativement et ne peuvent pas se rapprocher ainsi [2].

La solution est trouvée à Cambridge par un jeune biologiste américain James Watson et le physicien anglais Francis Crick. Leur collègue Jerry Donohue explique que la formule normalement employée pour les bases n'est probablement pas correcte. Ce changement est la clé. Watson, jouant avec des modèles des bases, voit qu'il peut les assembler par paire : A avec T, G avec C. Les deux paires ont exactement la même forme et elles peuvent être placées, non pas à l'extérieur de la structure hélicoïdale, mais au centre.
Il crée ainsi la fameuse double hélice qui est devenue une des icônes de notre époque [3]. La construction du modèle, guidée par les informations expérimentales, donne un résultat si simple et si beau qu'il est accepté immédiatement. La double hélice est non seulement compatible avec les données expérimentales, mais suggère également comment l'information génétique passe d'une cellule à une autre. En effet, il suffit de séparer les deux chaînes et de fabriquer de nouvelles doubles hélices en copiant l'information: A dans le premier chaîne donne son complément T, T dans le deuxième chaîne donne son complément A. Il est probable que nous ne verrons jamais plus un modèle moléculaire qui aura un tel impact.

L'arrivée des ordinateurs
Pour aller plus loin avec la modélisation des molécules de la vie, il a fallu une autre étape clé - l'arrivée des ordinateurs. L'envie de calculer plus vite et avec plus de précision a inspiré les ingénieurs depuis longtemps. Qu'il s'agit d'obtenir les tables logarithmiques sans erreur, d'effectuer des calculs de balistique, ou de comprendre une réaction de fission nucléaire, les capacités de calcul humaines sont rapidement dépassées. Quelques pionniers du dix-neuvième siècle comme Charles Babbage ont tenté de résoudre les problèmes à l'aide d'une machine [4]. Plus précisément, une machine "universelle" capable d'effectuer différents types de calcul en suivant une suite d'instructions. Des ingénieurs comme Jacquard travaillant pour l'industrie de soie à Lyon, ont fourni le moyen d'écrire de tels programmes sur des ensembles de cartes perforées. Les plans de Babbage ont été bon (la Musée des Sciences de Londres vient de construire et de faire marcher des éléments de l'ordinateur de Babbage, et notamment son imprimante) mais en 1850 il n'avait ni les bons matériaux ni des outils de fabrication suffisamment précis. Les ordinateurs ont réellement vu le jour pendant la deuxième guerre mondiale quant les calculs rapides sont devenus indispensables pour casser des codes et pour faire avancer le projet Manhattan vers la production de la bombe atomique.
La disponibilité des ordinateurs pour des travaux non militaires date des années soixante. Les chimistes et biologistes n'ont pas attendu pour profiter de leurs possibilités, non seulement pour effectuer des calculs, mais aussi pour créer une nouvelle façon de visualiser des molécules, d'abord par des images fixes imprimées sur papier et ensuite par des images animées grâce au couplage entre l'ordinateur et l'écran cathodique. Dès 1966, Cyrus Levinthal à MIT a mis au point un système capable de représenter la structure d'une protéine et de la manipuler dans l'espace [5]. Depuis, les moyens de visualisation ont progressé de façon remarquable et même un ordinateur familial permet de se plonger dans le monde fascinant des macromolécules biologiques à travers des représentations toujours plus belles. Je vous encourage d'ailleurs de se procurer un des logiciels de visualisation gratuits tels que VMD [6] et d'entreprendre votre propre voyage au sein des protéines et des acides nucléiques (dont les structures sont librement accessibles dans la banque RSCB). Les coordonnées de VMD et du RCSB sont indiquées dans la liste des sites internet ci-dessous.

En parallèle, avec le développement du graphisme, les logiciels permettant de modéliser mathématiquement le comportement des molécules ont vu le jour, initialement pour satisfaire les besoins de la spectroscopie en interprétant les spectres en termes de vibrations moléculaires et ensuite pour modéliser la structure, la dynamique et les interactions des molécules dans leur environnement biologique, c'est à dire, entourées de l'eau et d'ions et soumises aux effets de l'excitation thermique. Le développement de tels logiciels continue aujourd'hui en ciblant des représentations moléculaires toujours plus près de la réalité et la capacité de modéliser des systèmes toujours plus grands et plus complexes.

Les molécules
Qu'est qu'il faut pour créer une molécule virtuelle au sein de l'ordinateur ? Peut-on modéliser la dynamique d'une molécule, le processus d'assemblage d'un complexe multi-moléculaire ou le fonctionnement d'un enzyme ? Pour commencer à répondre à ces questions, il faut se rappeler que les molécules, même les macromolécules de la vie, sont très petites. Leur taille se mesure en dizaines de nanomètres (un nanomètre est un mille milliardième d'un mètre, 10-9 m) et il faut, par exemple, empiler 30,000 protéines pour atteindre l'épaisseur d'une feuille de papier ! A ces dimensions, c'est la mécanique quantique qui règne; les électrons forment un nuage de densité électronique autour des noyaux atomiques, et obéissent à la fameuse équation de Schrödinger. Dans ce monde quantique toute la chimie est possible, les électrons et les noyaux peuvent être perturbés par des interactions avec la lumière, d'autres rayonnements ou d'autres molécules et les électrons peuvent s'échanger entre différentes molécules en formant et en brisant des liaisons chimiques. Néanmoins, les calculs associés sont complexes et, malgré le progrès remarquable de la chimie quantique, ils sont encore prohibitifs pour la plupart des systèmes macromoléculaires.
Dans ce cas, si on accepte de se limiter aux études de la structure, la dynamique conformationnelle et les interactions physiques des macromolécules nous pouvons retourner vers la mécanique classique de Newton. Dans ce monde les atomes deviennent des billes (avec des tailles et des charges électrostatiques qui dépendent de leurs identités chimiques et de la molécule à la quelle ils appartiennent) et les liaisons chimiques deviennent des ressorts.

D'autres termes simples représentent la déformation des angles de valence, la rotation des angles dièdres et l'équilibre entre l'attractivité des atomes à longue portée et leur répulsion à courte portée. On crée ainsi un "champ de force" qui permet de calculer l'énergie d'un système moléculaire, d'optimiser sa structure en minimisant cette énergie ou encore de suivre sa dynamique à une température donnée (en intégrant l'équation de Newton Force = Masse x Accélération dans le temps). Quelques décennies de recherche ont permis de raffiner de champs de force suffisamment pour obtenir des résultats en bon accord avec l'expérience. Combinés avec la puissance croissant des ordinateurs, ils sont devenus un moyen efficace pour étudier le comportement des macromolécules biologiques. Nous retournerons vers la double hélice de l'ADN pour montrer un exemple.

Le physicien sonde l'ADN
Dans notre domaine, un des développements les plus excitants de ces dernières années a été la possibilité de manipuler directement une seule molécule [7]. L'ADN est un bon candidat pour de telles expériences puisque, malgré un diamètre de seulement deux nanomètres, sa longueur peut atteindre des centimètres. L'envie de manipuler une seule molécule résulte de l'observation que l'évaporation d'une gouttelette d'eau pouvait étirer l'ADN bien au delà de sa longueur naturelle [8]. Par la modification chimique des extrémités de la molécule (un sort de "scotch" moléculaire), il était ensuite possible d'attraper une molécule d'ADN et de la fixer sur une extrémité à une surface et sur l'autre à une microbille en polystyrène. En tirant sur la microbille il est devenu possible de suivre l'extension de la molécule et de mesurer les forces exercées. Les résultats ont été surprenants puisqu'il s'avère que l'ADN ne se comporte pas comme un ressort simple. Au delà d'une certaine force (environ 70 picoNewtons), la molécule est capable de presque doubler sa longueur sans que la force exercée augmente [9]. L'explication structurale de ce phénomène est venue de la modélisation. En étirant la double hélice dans le monde virtuel de l'ordinateur, nous avons constaté qu'il y a en fait deux chemins d'étirement, soit en déroulant la double hélice, soit en diminuant son diamètre par l'inclinaison des paires de bases. En réalité il est probable que ces deux chemins participent à former la structure étirée qui porte désormais le nom d'ADN-S (stretched DNA) [9, 10].

Par la suite, l'emploi d'une microbille magnétique a permis de contrôler à la fois l'étirement et l'enroulement de la molécule [11]. A nouveau les résultats ont été surprenants. En diminuant le nombre de tours de la double hélice on arrive à séparer les deux brins, mais en augmentant le nombre de tours on a constaté que la molécule s'allonge et qu'on pouvait atteindre une rotation de presque 160° entre les paires de bases successives (contre seulement 34° dans la conformation usuelle de l'ADN). La modélisation de se phénomène a permis de postuler une nouvelle forme de la double hélice qui se ressemble étrangement à la structure incorrecte proposée par Linus Pauling avant le succès de Watson et Crick. Cette structure, qui est maintenant appelé ADN-P (P pour Pauling) se distingue par la position des bases, qui sont à l'extérieure de la structure, tandis que les brins phosphodiesters sont entrelacés au centre [12].
Ces expériences et la modélisation qui a suivi ont montré la complexité de la mécanique de l'ADN. Elles ont aussi servi de base pour une nouvelle domaine scientifique, la physique des molécules uniques, qui continue de fournir des informations sur une gamme de systèmes biologiques (complexes protéine-ADN, la chromatine, les moteurs moléculaires, le fonctionnement des virus, ...) qui sont difficilement accessibles par d'autres types d'expérience.

Partir des ponts pour arriver aux protéines

Pour continuer sur le thème de la mécanique des macromolécules, j'aimerais parler un peu des protéines. Les protéines ont des structures plus complexes que l'ADN. D'abord, elles sont formées de polymères (polypeptides) composés de 20 types de sous unités différentes (les acides aminés), plutôt que seulement quatre types pour l'ADN (les nucléotides portant les bases A, C, G et T). Ensuite, dans la plupart des cas, le repliement de la chaîne des acides aminés conduit à des structures compactes et globulaires.
Cette complexité illustre l'importance de la structure des protéines, mais la structure seule n'est pas suffisante pour tout comprendre. On peut raisonnablement assumer que leurs propriétés mécaniques sont également importantes compte tenu des travaux accomplis par des protéines. Ainsi, plusieurs protéines appartiennent à la catégorie des enzymes et sont capables de catalyser des réactions chimiques avec une spécificité remarquable, d'autres jouent un rôle structural au sein de nos cellules et d'autres encore fonctionnent en tant que moteurs miniatures. Toutes ces taches nécessitent non seulement des structures particulières, mais aussi des propriétés mécaniques appropriées.

Nous avons tenté de mettre au point des techniques de modélisation pour étudier ces propriétés [13]. Plus précisément, à partir des fluctuations spatiales des acides aminés lors d'une simulation dynamique, nous avons pu calculer des constants de force correspondant à la difficulté de déplacer un résidu donné par rapport au reste de la structure [14]. Pour accélérer les calculs nous avons utilisé un modèle protéique plus simple comportant seulement quelques points pour chaque acide aminé (plutôt qu'une dizaine d'atomes) et nous avons également remplacé le champ de force classique avec de simples ressorts entre tous les résidus proches. Ainsi modélisée, la protéine ressemble à un objet élastique où la densité de ressorts reflète le repliement de la chaîne polypeptidique.
Compte tenu de la simplicité de notre modèle, nous étions surpris de voir que les propriétés mécaniques des différents résidus pouvaient varier de façon importante au sein d'une seule protéine. La figure montre se résultat à travers le "spectre" de constantes de force pour les acides aminés d'une péroxidase. Cette protéine contient un groupement heme qui joue un rôle central en catalysant la cassure d'une liaison péroxide, R-O-O-R', pour former deux alcools, R-OH et R'-OH, par l'addition de deux atomes d'hydrogène et de deux électrons. Un petit nombre de résidus sont particulièrement difficiles à déplacer et ont des constantes de force très élevées. Il s'avère que ces résidus sont exactement ceux qui maintiennent le groupement heme en place et sont donc des résidus clés pour le fonctionnement de la protéine.
Après l'étude d'environ 100 protéines, nous avons pu démontrer que les résidus ayant un rôle fonctionnel ont presque toujours des propriétés mécaniques exceptionnelles. Ils sont, dans l'ensemble, tenus de façon beaucoup plus rigide au sein de leurs structures protéiques que les autres résidus. Nous pouvons conclure que cette propriété est importante pour l'activité protéique et que l'évolution a choisi le repliement complexe de chaque protéine non seulement pour placer les résidus clés au bon endroit, mais aussi pour assurer qu'ils y restent.

L'avenir de la modélisation en biologie
Il est toujours dangereux de parler de l'avenir. Néanmoins, dans le domaine de la modélisation on peut faire deux prédictions concernant les développements possibles et souhaitables sans prendre trop de risques.
Premièrement, les ordinateurs vont continuer à progresser en puissance comme en capacité de stockage. Depuis les années quarante jusqu'à nos jours la puissance des processeurs a doublé environ tous les 18 mois. En même temps, les mémoires ont changé de quelques octets à des kilooctets, puis des mégaoctets, des gigaoctets et maintenant des téraoctets. Aujourd'hui certaines voitures ont plus de puissance de calcul que les capsules Apollo des années soixante-dix ! Au delà de la puissance des processeurs individuels, il est aussi devenu courrant d'assembler de dizaines, des centaines, voir des milliers de processeurs pour multiplier la puissance disponible. De telles machines sont traditionnellement construites dans les bâtiments des centres de calculs, mais il est aussi possible de créer une machine virtuelle composé d'ordinateurs indépendants. Les efforts de projets tels que "Screensaver Lifesaver". Ce projet cible la conception de nouveaux médicaments contre le cancer grâce aux calculs effectués par un logiciel de sauvegarde d'écran installé volontairement par des particuliers sur leurs propres PC (voir la liste des sites internet ci-dessous). Les résultats de Lifesaver montrent la puissance de cette approche puisque les calculs effectués ont largement dépassé la puissance des gros centres de calcul conventionnels avec plus de 450,000 heures de calcul sur un total de 3.5 millions de PC à travers le monde.
Deuxièmement, malgré la puissance de calcul qui sera disponible, elle sera toujours insuffisante pour modéliser toute la complexité des systèmes vivants. Aujourd'hui nos efforts portent sur une meilleure compréhension de la structure et de la dynamique de macromolécules individuelles, sur les interactions macromolécule-ligand ou sur les interactions entre deux macromolécules. En revanche, au sein de la cellule, chaque macromolécule se trouve en contact avec des dizaines d'autres dans un milieu hétérogène et dense qui, de surcroît, évolue dans le temps. La plupart de complexes qui se forment dans ce milieu impliquent de multiples macromolécules. Un nombre très important de petites molécules entre et sort des cellules et voyage entre les différents compartiments cellulaires pour passer des messages chimiques, tandis qu'un système de fibres et de moteurs se charge de déplacer des objets moléculaires plus encombrants et participe dans les mouvements et les interactions de la cellule. Finalement, les cellules sont protégées et partitionnées par des membranes lipidiques comportant une gamme impressionnante de canaux et de récepteurs qui se chargent de la communication avec le monde extracellulaire. Par comparaison, nos efforts de modélisation semblent un peu timides. Comprendre la complexité des systèmes vivants au niveau moléculaire nécessitera non seulement toute la puissance informatique disponible, mais aussi toute la créativité des chercheurs pour mettre au point de nouveaux modèles et de nouveaux algorithmes de modélisation.

Remerciements
La recherche aujourd'hui implique plus des équipes que des individus. Je souhaite remercier mes collègues qui ont contribué aux travaux présentés ici. Notamment, pour la modélisation des acides nucléiques et leur manipulation, Anne Lebrun et Krystyna Zakrzewska, et nos collègues de l'Ecole Normale Supérieure de Paris, Jean-François Allemand, David Bensimon, Didier Chatenay et Vincent Croquette, et pour l'étude de la mécanique des protéines, Fabien Cailliez, Isabelle Navizet, et Sophie Sacquin-Mora. Je remercie également les autres membres du Laboratoire de Biochimie Théorique à Paris avec qui j'ai eu le plaisir de travailler et le CNRS qui a fourni les moyens d'accomplir ce travail.

Quelques sites Internet

Charles Babbage et ses merveilleuses machines à calculer :
www.charlesbabbage.net
www.fourmilab.ch/babbage/sketch.html

L'histoire des ordinateurs :
www.hitmill.com/computers/computerhx1.html#BB

L'histoire de la visualisation des molécules sur ordinateur :
www.umass.edu/microbio/rasmol/history.htm

Le logiciel ORTEP :
http://www.ornl.gov/sci/ortep/ortep.html

Les impressionnantes images de David Goodsell :
www.scripps.edu/mb/goodsell/

Les calculs à très grand échelle pour lutter contre le cancer "Screensaver Lifesaver" : www.chem.ox.ac.uk/curecancer.html

"Imprimer" en trois dimensions :
3dmoleculardesigns.com/

La RCSB : les structures des protéines accessibles à tous:
www.rcsb.org

Visualiser les macromolécules chez vous avec VMD :
www.ks.uiuc.edu/Research/vmd/

Références

1. Pullman, B. (1998). The atom in the history of human thought (Oxford: Oxford University Press).
2. Pauling, L., and Corey, R.B. (1953). Structure of the nucleic acids. Nature 171, 346.
3. Watson, J.D., and Crick, F.H. (1953). Molecular structure of nucleic acids; a structure for deoxyribose nucleic acid. Nature 171, 737-738.
4. Swade, D. (2001). The cogwheel brain (London: Abacus).
5. Levinthal, C. (1966). Molecular model building by computer. Scientific American 214, 42-52.
6. Humphrey, W., Dalke, A., and Schulten, K. (1996). VMD: visual molecular dynamics. J Mol Graph 14, 33-38, 27-38.
7. Lavery, R., Lebrun, A., Allemand, J.-F., Bensimon, D., and Croquette, V. (2002). Structure and mechanics of single biomolecules: experiment and simulation. J Phys (Cond. Mat.) 14, R383-R414.
8. Bensimon, D., Simon, A.J., Croquette, V.V., and Bensimon, A. (1995). Stretching DNA with a receding meniscus: Experiments and models. Physical Review Letters 74, 4754-4757.
9. Cluzel, P., Lebrun, A., Heller, C., Lavery, R., Viovy, J.L., Chatenay, D., and Caron, F. (1996). DNA: an extensible molecule. Science 271, 792-794.
10. Lebrun, A., and Lavery, R. (1996). Modelling extreme stretching of DNA. Nucleic Acids Res 24, 2260-2267.
11. Strick, T.R., Allemand, J.F., Bensimon, D., and Croquette, V. (1998). Behavior of supercoiled DNA. Biophys J 74, 2016-2028.
12. Allemand, J.F., Bensimon, D., Lavery, R., and Croquette, V. (1998). Stretched and overwound DNA forms a Pauling-like structure with exposed bases. Proc Natl Acad Sci U S A 95, 14152-14157.
13. Navizet, I., Cailliez, F., and Lavery, R. (2004). Probing protein mechanics: residue-level properties and their use in defining domains. Biophys J 87, 1426-1435.
14. Sacquin-Mora, S., and Lavery, R. (2006). Investigating the local flexibility of functional residues in hemoproteins. Biophys J 90, 2706-2717.

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