Un nouveau gène impliqué dans l’hypertension artérielle
19 Fév 2018 | Par Inserm (Salle de presse) | Génétique, génomique et bio-informatique

Une équipe de chercheurs dirigée par Maria-Christina Zennaro, directrice de recherche Inserm au sein du Paris Centre de Recherche Cardiovasculaire (Inserm/ Université Paris-Descartes), en collaboration avec des collègues allemands[1], a identifié un nouveau gène impliqué dans l’hypertension artérielle. Cette étude a été publiée dans Nature Genetics.
Ces nouveaux résultats soulignent l’importance du terrain génétique dans la  survenue  des  maladies communes et confortent l’intérêt du déploiement du Plan France Médecine Génomique 2025. L’un de ses objectifs consiste effectivement à permettre l’accès au dépistage génétique, même pour des pathologies communes, pour proposer une médecine individualisée.
L’hypertension artérielle est un facteur de risque cardiovasculaire majeur, qui touche jusqu’à 25% de la population. Dans environ 10% des cas, elle est due au dysfonctionnement de la glande surrénale qui produit en excès l’aldostérone, une hormone qui régule la pression artérielle. On parle alors d’hyperaldostéronisme primaire. Les patients touchés par cette maladie ont une hypertension souvent grave et résistante aux traitements habituels. Ces patients ont aussi plus de risques de développer des accidents cardiovasculaires, notamment des infarctus du myocarde et des AVC.
Afin de mieux comprendre les causes de cette maladie, Maria-Christina Zennaro et Fabio Fernandes-Rosa, chercheurs Inserm à Paris, ont analysé les exomes (la part du génome codant pour les protéines) de patients atteints d’hyperaldostéronisme primaire avant l’âge de 25 ans. Cette approche a permis d’identifier une mutation dans un gène jusqu’à alors inconnu, CLCN2. Ce gène code pour un canal chlorure, dont la présence et les effets dans la glande surrénale étaient alors inconnus.
Une production autonome d’aldostérone
Grâce à leur partenariat avec une équipe allemande dirigée par Thomas Jentsch à Berlin, les chercheurs ont étudié les mécanismes par lesquels cette mutation pouvait induire une production autonome d’aldostérone et déclencher une hypertension artérielle. Ils ont découvert que la mutation entrainait une ouverture permanente du canal chlorure.
Dans un modèle animal, les chercheurs ont montré que ce canal est justement exprimé dans la zone des surrénales produisant l’aldostérone. Par des expériences d’électrophysiologie et de biologie cellulaire, ils ont montré que l’influx de chlorure à travers le canal muté aboutissait à une augmentation des flux de chlorure et une dépolarisation de la membrane cellulaire. Les cellules de cortex surrénalien produisent alors plus d’aldostérone en présence du canal muté et expriment d’avantage les enzymes impliqués dans sa biosynthèse.
Cette découverte révèle un rôle jusqu’alors inconnu d’un canal chlorure dans la production d’aldostérone. Elle ouvre des perspectives tout à fait nouvelles dans la pathogenèse et la prise en charge de l’hypertension artérielle.
[1] Du Leibniz Institute for Molecular Pharmacology (FMP) et Max Delbrück Center for Molecular Medicine (MDC) à Berlin.


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Améliorer le traitement des anémies grâce à une nouvelle découverte sur le métabolisme du fer

26 Fév 2024 | Par Inserm (Salle de presse) | Physiopathologie, métabolisme, nutrition
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Le fer est un élément indispensable à de nombreux processus biologiques, dont le transport et le stockage de l’oxygène dans l’organisme, en tant que constituant essentiel de l’hémoglobine des globules rouges. © Inserm/Claude Féo
L’anémie est un problème de santé publique majeur à travers le monde, qui affecte environ un tiers de la population. Les causes de l’anémie sont multiples mais les plus fréquentes sont un défaut de production de globules rouges, un manque de fer dans le sang ou encore des maladies génétiques comme les thalassémies. Mieux comprendre le métabolisme du fer est essentiel pour améliorer la prise en charge les nombreux patients touchés. Dans une nouvelle étude, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm au sein de l’Institut de recherche en santé digestive (Inserm/INRAE/université Toulouse III – Paul-Sabatier/École nationale vétérinaire de Toulouse), ont identifié le rôle majeur d’une protéine appelée FGL1 dans le métabolisme du fer. Leur découverte ouvre la voie à de nouvelles perspectives cliniques dans le traitement de l’anémie. Ces résultats sont publiés dans la revue Blood.
L’anémie est une maladie qui se caractérise par un nombre de globules rouges – ou un taux d’hémoglobine des globules rouges – inférieur à la normale. Elle constitue un problème de santé publique majeur. En effet, il s’agit d’un facteur important de morbidité et de mortalité pour un tiers de la population mondiale.
L’anémie peut être causée par un déficit en fer dans le sang consécutif à des carences alimentaires, des infections, des maladies chroniques, des menstruations abondantes, des problèmes pendant la grossesse ou par des maladies génétiques impactant la production de globules rouges (les thalassémies).
Le fer est un élément indispensable à de nombreux processus biologiques, comme le transport et le stockage de l’oxygène dans l’organisme, en tant que constituant essentiel de l’hémoglobine des globules rouges. En d’autres termes, lorsque le fer est présent en trop faible quantité dans l’organisme, il n’y a pas non plus assez d’hémoglobine et de globules rouges dans le corps pour transporter l’oxygène vers les organes et tissus, ce qui entraîne à terme une défaillance de ces organes.
Pour aller plus loin : « C’est quoi l’hémoglobine ? »
Cependant, un excès de fer est également toxique pour l’organisme. Les apports en fer nécessitent donc d’être finement régulés pour éviter un déficit ou un excès à l’origine de complications cliniques sévères.
 
Comprendre le métabolisme du fer
Depuis plusieurs années, les connaissances sur l’anémie et sur le métabolisme du fer ne cessent de progresser. Il est ainsi désormais bien connu que le taux en fer dans l’organisme est régulé par une hormone appelée « hepcidine ».
Par ailleurs, on sait aussi maintenant qu’en cas de besoin accru en fer de l’organisme, comme c’est le cas lors d’une anémie, une hormone appelée « érythroferrone » (ERFE) vient réprimer l’expression de l’hepcidine dans le foie. Ce processus permet d’approvisionner la moelle osseuse en fer pour synthétiser de nouveaux globules rouges et augmenter les niveaux d’hémoglobine.
L’identification de ERFE en 2014 par le chercheur Inserm Léon Kautz et ses collègues a constitué une étape importante dans ce domaine de recherche. Néanmoins, ces données obtenues il y a dix ans suggéraient déjà qu’ERFE n’était pas la seule hormone à contrôler ce processus. L’hypothèse des scientifiques était qu’une seconde protéine, inconnue jusqu’ici, exerçait une fonction similaire.
 
Un nouveau facteur identifié
C’est ce qu’ils ont désormais confirmé en menant de nouvelles expériences dans des modèles murins d’anémie, dans deux cas précis : lors d’une synthèse accrue de globules rouges visant à corriger une anémie induite chez la souris et chez des souris atteintes de thalassémie.
Les scientifiques ont d’abord étudié les mécanismes moléculaires activés dans le foie des animaux pour identifier les gènes dont l’expression était augmentée lors de l’anémie. Ils ont ainsi constaté que l’expression du gène codant pour la protéine FGL1 était augmentée dans le foie lorsque la concentration en oxygène diminue.
Les chercheurs ont ensuite produit différentes formes de la protéine FGL1 pour tester son mode d’action in vivo chez la souris et in vitro dans des cellules hépatiques humaines. Ils ont pu montrer que son mode d’action est similaire à celui de l’hormone ERFE, car FGL1 réprime aussi l’expression de l’hepcidine.
« Outre les aspects fondamentaux de ces travaux dans la compréhension de de l’anémie, nous pensons que l’identification du rôle de FGL1 conduira au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le traitement d’anémies d’origines diverses et pour lesquelles les traitements actuels sont inefficaces », souligne Léon Kautz, chargé de recherche à l’Inserm.
Pour l’heure, l’équipe va d’abord mener des travaux complémentaires pour vérifier que les taux de FGL1 sont bien augmentés dans le sang de patients atteints de différents types d’anémie. Mais les scientifiques comptent bien ensuite aller plus loin. Ainsi, cette étude a déjà donné lieu à deux dépôts de brevet par Inserm Transfert.
D’une part, le premier brevet vise à mieux traiter les anémies consécutives à des maladies chroniques, telles le cancer. L’objectif est d’identifier des molécules analogues ou activant la synthèse de FGL1, qui diminueraient l’expression de l’hepcidine chez ces patients et permettraient d’augmenter leurs niveaux d’hémoglobine.
D’autre part, les thalassémies se caractérisent par des niveaux très faibles d’hepcidine ce qui conduit à une surcharge en fer délétère pour les organes, à l’origine d’une mortalité élevée. L’équipe a émis l’hypothèse que FGL1 serait aussi impliquée dans ce processus. Le second brevet vise donc à réaliser la preuve de concept que l’inhibition de FGL1 pourrait améliorer les surcharges en fer des patients souffrant de thalassémies.

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Une supplémentation en vitamine pourrait améliorer certains symptômes d’une myopathie sévère

29 Oct 2024 | Par Inserm (Salle de presse) | Biologie cellulaire, développement et évolution

Coupes de muscles de souris sauvage (WT) ou dépourvues de MTM1 (KO), sans (eau) ou avec une supplémentation en précurseur de vitamine K. La coloration permet d’apprécier que la taille des fibres musculaires des souris sans MTM1 augmente jusqu’à une taille normale avec la supplémentation. © Charlotte Gineste, IGBMC, Illkirch

La myopathie myotubulaire est une maladie génétique rare due à des mutations d’un gène, le gène MTM1. Une étude menée chez l’animal par des chercheurs de l’Inserm du CNRS et de l’université de Strasbourg à l’IGBMC, en collaboration avec des équipes américaines apporte des précisions sur les mécanismes sous-jacents de cette maladie. Ces travaux, publiés dans la revue Science, suggèrent qu’une supplémentation en vitamine K pourrait améliorer certains symptômes de la maladie, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives thérapeutiques.
La myopathie myotubulaire, aussi appelée « myopathie centronucléaire liée au chromosome X », est une maladie génétique rare et sévère affectant les nouveau-nés et enfants. Elle touche environ un enfant sur 50 000. Liée à une mutation sur le gène MTM1 situé sur le chromosome X, elle se manifeste par une altération de la taille et de la forme des fibres musculaires. Les principaux symptômes sont une faiblesse musculaire généralisée et une détresse respiratoire.
Il n’y a pas de thérapie à l’heure actuelle et les connaissances sur la myopathie myotubulaire sont encore parcellaires. Grâce à une collaboration entre les équipes de Jocelyn Laporte, directeur de recherche Inserm à l’IGBMC et Llyod Trotman à Cold Spring Harbor (USA), les mécanismes de cette maladie ont néanmoins pu être précisés. Les scientifiques ont notamment mis en évidence qu’une supplémentation en vitamine pro-oxydante pourrait améliorer les symptômes de la maladie dans un modèle animal.

Les effets d’une supplémentation en vitamine K
Dans la myopathie myotubulaire, la perte de la protéine MTM1, liée à la mutation du gène du même nom, entraîne un surplus d’un lipide appelé PI3P. Dans ce contexte, les scientifiques s’intéressent à une enzyme, la kinase VPS34, qui pourrait être l’une des clés pour comprendre ce mécanisme. En effet, on sait que VPS34 produit ce lipide et s’oppose à l’action de la protéine MTM1. Elle pourrait donc être un levier à exploiter pour tenter d’agir sur la maladie.
Dans cette étude, les scientifiques ont commencé par montrer que l’action de VPS34 peut être bloquée par un mécanisme d’oxydation. Fort de ce constat, ils ont cherché à déterminer si ce « blocage » pouvait avoir un effet pour corriger la myopathie myotubulaire.
Pour cela, ils se sont intéressés à une vitamine bien connue, la vitamine K, qui est naturellement présente dans les légumes verts à feuilles (tels que chou vert, épinards et chou frisé), l’huile de soja et de colza. En effet, cette vitamine à des propriétés oxydantes.
Les scientifiques ont donc ajouté un précurseur de la vitamine K à l’alimentation de souris modèles de myopathie myotubulaire. Ils ont montré que cette supplémentation en vitamine améliore significativement l’espérance de vie de ces souris ainsi que la masse et l’organisation musculaire, et par voie de conséquence leur fonction motrice.
« Ces résultats encourageants chez l’animal nous confortent dans l’idée qu’agir sur la kinase VPS34, via la supplémentation en vitamine K, pourrait être une piste prometteuse pour améliorer les symptômes de la maladie », explique Jocelyn Laporte.
Ces résultats devront maintenant être validés dans des études plus larges et des essais cliniques. A terme, ils pourraient conduire à recommander la supplémentation en vitamine K pour les patients atteints de myopathie myotubulaire, dans l’espoir notamment d’améliorer leur motricité et leur autonomie.

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Maladies cardiovasculaires : un médicament à l’essai pour prévenir de la sténose aortique

25 Fév 2025 | Par Inserm (Salle de presse) |
Immunologie, inflammation, infectiologie et microbiologie | Physiopathologie, métabolisme, nutrition

Visualisation des collagènes constitutifs d’une fibrose cardiaque dans le coeur d’une souris modèle pour l’hypertrophie cardiaque causée provoquée par une sténose aortique. Le collagène I est marqué en vert, le collagène III en rouge. © C Heron et D Godefroy/ Inserm.licence CC-BY-NC 4.0 international.

Elle est l’une des pathologies cardiaques les plus fréquentes chez le sujet âgé. En effet, la sténose aortique concerne près de 5 % des adultes de plus de 65 ans. Cette maladie grave, due à une calcification progressive de la valve aortique, demeure à ce jour sans traitement médicamenteux efficace. Une équipe de recherche du CHU de Lille, de l’Inserm, de l’Université de Lille et de Institut Pasteur de Lille, a priorisé ses recherches sur l’identification de médicaments capables de stopper ou de ralentir ce processus de calcification. Les résultats de ces travaux ont été publiés ce 24 février dans la revue Circulation.

« Cette découverte pourrait non seulement améliorer rapidement la prise en charge des patients souffrant de sténose aortique, mais également prolonger la durée de vie des prothèses valvulaires artificielles. » Prs Sophie SUSEN et Eric VAN BELLE, médecins-chercheurs au CHU de Lille.
Le rétrécissement aortique calcifié, appelé également sténose aortique dégénérative, est la maladie des valves cardiaques la plus fréquente dans le monde occidental. Sa fréquence augmente avec l’âge, car les tissus se rigidifient et se calcifient avec le temps. Elle se manifeste par un essoufflement à l’effort, parfois même au repos ; un gonflement des chevilles ou des jambes ; des douleurs thoraciques et parfois même des évanouissements à l’effort. En cas de sténose aortique sévère, le cœur doit travailler beaucoup plus à chaque battement pour pomper la même quantité de sang. Au lieu d’éjecter le sang à travers un orifice de la taille d’une pièce de deux euros, il doit le faire à travers un orifice de la taille d’une pièce de 50 centimes. En l’absence de traitement, le cœur devient plus gros et s’affaiblit progressivement. Cette maladie évolue classiquement vers une défaillance irréversible du cœur avec un risque d’œdème du poumon et de décès précoce. Une fois les symptômes présents, le taux de mortalité sans intervention TAVI (implantation de valve aortique par voie percutanée) ou chirurgicale est de plus de 30% à un an et 50% à deux ans.

Prévenir de la calcification : un défi majeur en cardiologie
La sténose aortique est un problème mécanique. L’orifice par lequel le sang est éjecté étant trop petit, le seul moyen actuel de l’agrandir est de remplacer la valve aortique. C’est dans cette optique que l’avènement des techniques de remplacement percutané a fortement progressé avec l’utilisation des bioprothèses. Toutefois, celles-ci ont tendance à calcifier également 10 à 15 ans après leur implantation, rendant nécessaire une nouvelle intervention, souvent risquée.
L’identification de cibles thérapeutiques permettant de ralentir ou de prévenir ces mécanismes de calcification reste un défi majeur en cardiologie. La communauté scientifique et les sociétés savantes considèrent la découverte de molécules capables de stopper ou ralentir ce processus comme une priorité. En ce sens, l’équipe des Pr Sophie SUSEN et Eric VAN BELLE (Inserm, Université de Lille, CHU de Lille, Institut Pasteur de Lille) a adopté une approche allant du modèle cellulaire au pré-clinique, combinant de multiples analyses permettant l’identification de cibles pharmacologiques innovantes, tout en favorisant le repositionnement de molécules déjà commercialisées.

Un dérivé de la vitamine A comme médicament contre la calcification de la valve
En collaboration avec l’Hôpital Européen Georges Pompidou et l’European Homograft Bank de Bruxelles, l’équipe lilloise s’est appuyée sur des cohortes de patients suivis au CHU de Lille.

Grâce à une approche d’étude de l’expression des gènes de valves calcifiées et non calcifiées, les chercheurs ont mis en évidence la forte réduction de l’expression de l’enzyme ALDH1A1 permettant la synthèse d’un dérivé de la vitamine A dans les valves atteintes de sténose aortique. Cette réduction impactant certaines cellules valvulaires et favorisant le développement d’une nature plus calcifiante.

Grâce à cette mise en évidence, les chercheurs se sont intéressés à l’acide rétinoïque, le principal produit synthétisé par l’enzyme à partir de la vitamine A. Ils ont découvert que celui-ci était efficace in vitro et dans deux modèles animaux précliniques de dégénérescence tissulaire pour contrer la calcification.

Ces travaux, publiés ce 24 février dans la revue Circulation, confirment que l’acide rétinoïque protège les cellules valvulaires de toute transformation calcifiante.
Déjà commercialisé et utilisé comme traitement pour des indications en oncologie ou dermatologie, l’acide rétinoïque offre une opportunité de disponibilité rapide et sûre pour traiter la sténose aortique et prévenir la dégénérescence des bioprothèses. Ces résultats ouvrent la voie à des essais cliniques, capables d’améliorer la qualité de vie des patients et de prolonger la durée de vie des bioprothèses.

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