Des implants miniatures dans le cerveau pour rétablir la motricité, vraiment ?

Le coup de communication d’Elon Musk à propos de son nouvel implant cérébral apporte peu de nouveauté sur le plan scientifique, mais s’inscrit dans un contexte de recherche très dynamique portant sur les interfaces cerveau-machine.

De récents travaux ont documenté la possibilité d’enregistrer l’activité électrique de milliers de neurones différents dans plusieurs régions du cerveau.  Ici, trajectoire de récepteurs diffusant dans la membrane et s’accumulant aux synapses.  Inserm/Delapierre, Patrick
Innovation miraculeuse ou nouveau coup de com’ : c’est la question qui agite la sphère médiatique depuis la présentation du nouvel implant cérébral de la compagnie Neuralink, dirigée par le milliardaire Elon Musk. Cet implant très fin, de la taille d’une pièce de monnaie, fonctionnerait grâce à la technologie Bluetooth et pourrait être placé dans le cerveau au cours d’une opération peu invasive grâce à un robot de pointe également développé par la compagnie.

Lors d’une conférence de presse en ligne début septembre 2020, Elon Musk a présenté cette nouvelle « interface cerveau-machine », qui été testée chez le porc. Décrite comme une avancée majeure, sa portée semble encore en fait assez réduite. Ainsi, la possibilité d’enregistrer l’activité des neurones grâce à un implant cérébral, comme cela a été fait chez l’un des animaux testés, n’est pas nouvelle. Elle a déjà été démontrée par de nombreux autres groupes de recherche. De tels travaux ont par exemple fait l’objet d’une publication récente dans le journal Science Advances, documentant la possibilité d’enregistrer l’activité électrique de milliers de neurones différents dans plusieurs régions du cerveau, dans des modèles animaux.
Par ailleurs, aucune interprétation de l’activité cérébrale enregistrée par l’implant de Neuralink n’a été proposée pendant la conférence. Or, le succès des interfaces cerveau-machine repose en grande partie sur la possibilité d’extraire du sens de ces enregistrements pour les transformer ensuite en « commande » par un ordinateur.

L’objectif des interfaces cerveau-machine
Les implants cérébraux sont développés pour assurer une liaison directe entre le cerveau et un ordinateur, afin que les individus puissent effectuer des tâches sans passer par l’action des nerfs périphériques et des muscles. L’objectif est de permettre à des personnes souffrant de certains handicaps moteurs, notamment de tétraplégie, de retrouver une certaine autonomie.
Concrètement, ces patients pourraient imaginer effectuer un mouvement, générant ainsi une activité cérébrale caractéristique et mesurable à l’aide ces implants. Ces signaux pourraient ensuite être transmis à un ordinateur afin de les analyser et de les transformer en commande pour une machine ayant une utilité pour le patient (par exemple une prothèse ou un exosquelette, mais également un implant rétinien ou encore un logiciel de voix artificielle…). De fait, Neuralink souhaite que son dispositif puisse aboutir à une solution durable pour les personnes souffrant de handicaps moteurs ou de maladies neurologiques. 
Néanmoins, les données présentées par Elon Musk suggèrent que son équipe n’est guère plus avancée que d’autres groupes pour atteindre ce résultat, d’autant que l’affirmation que l’implant a pu être retiré en toute sûreté du cerveau de l’un des animaux n’est pas étayée. Si le milliardaire aimerait prochainement lancer des tests chez l’humain, la transposabilité de résultats obtenus chez le porc n’est pas non plus assurée.

L’annonce de Neuralink s’inscrit néanmoins dans un contexte de recherche très dynamique portant sur les interfaces cerveau-machine. De nombreux progrès ont été réalisés ces dernières années, grâce à des innovations développées et testées très rigoureusement et progressivement au cours de la dernière décennie et à des travaux sur un nombre restreint de patients pour prouver l’intérêt de certains dispositifs avant de les tester plus massivement.
En 2013, une équipe américaine à l’université de Pittsburgh a ainsi franchi une étape importante, en apportant une « preuve de concept » qu’un dispositif implanté à la surface du cerveau permettait de guider un bras robotisé. A la même période, un autre groupe aux Etats-Unis montrait l’intérêt des implants profond miniaturisés. Plus récemment, des implants de surface ont été utilisés pour commander un exosquelette chez deux patients tétraplégiques, sans leur permettre néanmoins de pouvoir remarcher.

Mieux intégrer les implants dans le cerveau
Au-delà de ces succès préliminaires, si les interfaces cerveau-machine restent encore éloignées de la clinique, c’est parce qu’une problématique importante persiste. Comment insérer sans risque ces implants dans un organe aussi fragile que le cerveau, tout en s’assurant de leur bon fonctionnement ?

Les laboratoires de recherche qui travaillent sur le sujet sont confrontés à la difficulté de faire pénétrer dans le cerveau des implants à très haute densité pour capter l’activité cérébrale dans toute sa complexité, et pour les y laisser à long terme sans provoquer de réaction inflammatoire ou de lésions. En promettant d’implanter son dispositif via une procédure chirurgicale peu invasive, grâce à un robot qu’elle aurait développé, Neuralink montre donc qu’elle a bien compris l’enjeu majeur actuel de la recherche : l’intégration des implants dans le cerveau et la biocompatibilité (la capacité pour ces implants à fonctionner dans le cerveau sans provoquer de réaction biologique délétère).
Schématiquement, deux stratégies d’intégration des implants cérébraux ont jusqu’ici été testées par différentes équipes à travers le monde. Les procédés les plus invasifs, qui reposent sur l’insertion d’implants dans le cortex, permettent d’enregistrer les signaux d’une population de neurones avec une très grande précision spatiale. Ils sont toutefois associés au risque de complications et à une perte de signal à long terme.

Quant aux procédures non invasives, s’appuyant sur des implants placés à la surface du crâne grâce à des électrodes (comme le dispositif développé dans le cadre du projet OpenVIBE de l’Inserm dès 2009) ou juste sous la boîte crânienne, ils ne permettent pas encore de mesurer avec précision l’activité cérébrale et de rendre compte de la complexité de l’architecture du cerveau.
Neuralink dit pouvoir éviter ces deux types d’écueils mais sans expliquer sa technique ni rendre public le fonctionnement de son robot. Or, pour que ces innovations aient réellement un impact pour les patients, la recherche ne peut pas se passer d’investigations solides au long cours, d’expérimentations en laboratoire pour évaluer la biocompatibilité ou d’évaluations par les pairs.
Enfin, la prudence quant à de possibles dérives éthiques doit continuer à guider la recherche sur les interfaces cerveau-machine, en tenant toujours compte de la complexité du cerveau, qui ne peut se résumer à une circuiterie électronique dopée par l’intelligence artificielle.  Des travaux récents ont apporté des pistes nouvelles pour utiliser les implants afin de réactiver la plasticité cérébrale. Intégrant mieux toute cette complexité, se passant de la « machine », cette approche pourrait avoir un impact clinique plus intéressant et plus significatif à long terme.

Texte rédigé avec le soutien de François Berger, Directeur du BrainTech Lab (Inserm U 1205)

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L’intelligence artificielle facilite l’évaluation de la toxicité des substances chimiques : le cas du bisphénol S.

COMMUNIQUÉ | 17 AVRIL 2019 - 15H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

PHYSIOPATHOLOGIE, MÉTABOLISME, NUTRITION | SANTÉ PUBLIQUE

Un nouvel outil informatique fondé sur les méthodes de l’intelligence artificielle a permis d’identifier des effets toxiques du bisphénol S, substitut fréquent du bisphénol A dans les contenants alimentaires, à partir de données déjà publiées. Plus largement, cet outil développé par des chercheurs de l’Inserm menés par Karine Audouze, au sein de l’unité 1124 « Toxicité Environnementale, Cibles Thérapeutiques, Signalisation Cellulaire et Biomarqueurs »(Inserm/Université de Paris), permettra de révéler des effets toxiques de n’importe quelle substance chimique (ou d’un agent physique) sous réserve qu’elle ait fait l’objet d’études publiées ou soit présente dans des bases de données. Les étapes de développement et d’utilisation de cet outil sont décrites dans Environmental Health Perspectives.

L’intelligence artificielle permet désormais d’analyser de manière conjointe les bases de données et la littérature scientifique pour évaluer la toxicité d’une molécule chez l’homme. Cette « méta-analyse in-silico » est devenue possible grâce à un programme informatique conçu par Karine Audouze et ses collègues de l’unité Inserm UMR-S1124 (Toxicité Environnementale, Cibles Thérapeutiques, Signalisation Cellulaire et Biomarqueurs). Il a été validé par la recherche de toxicité du bisphénol S, un substitut fréquent du bisphénol A qui est un perturbateur endocrinien déjà interdit dans les contenants alimentaires.

En pratique, les chercheurs ont intégré plusieurs types de données biologiques et chimiques dans leur programme informatique dont les 2000 termes référencés dans la base AOP-wiki (AOP pour Adverse Outcome Pathways). « Cette base est composée des descriptions précises de toutes les étapes biologiques (molécules, voies de signalisation) menant d’une perturbation moléculaire à un effet pathologique comme l’obésité, la stéatose, le cancer, etc. Elle s’enrichit régulièrement avec de nouveaux processus de toxicité », précise Karine Audouze. Parallèlement, le bisphénol S ayant servi à tester ce programme, les auteurs ont intégré toutes les appellations et synonymes de ce constituant retrouvés dans la littérature scientifique. Ainsi équipé, le programme a scanné les résumés d’articles scientifiques soumis par les auteurs, à la recherche de ces termes pré-enregistrés. « L’objectif était d’établir des liens entre les termes représentant la substance chimique et ceux correspondant aux processus pathologiques », clarifie Karine Audouze. Pour cela, les chercheurs ont appris à leur système à lire intelligemment. Ainsi, le programme accorde plus de poids à des termes retrouvés côte à côte plutôt qu’éloignés, à ceux qui sont placés en fin de résumé dans les résultats et les conclusions plutôt qu’en début au stade de l’hypothèse, et enfin, en quantifiant les mots repérés. « Au-delà d’une lecture rapide, le système permet une véritable analyse de texte automatisée ».

L’analyse a finalement révélé une corrélation entre le bisphénol S et le risque d’obésité qui a ensuite été vérifiée manuellement par les auteurs. Puis, pour augmenter encore les performances de leur outil, les auteurs ont également intégré les données biologiques issues de la base américaine ToxCast qui référence les effets de nombreux agents chimiques et physiques sur différents types cellulaires grâce à des analyses robotisées. « Cette stratégie permet ainsi de suggérer des mécanismes associés à la toxicité découverte par le programme », explique Karine Audouze Les chercheurs ont ainsi constaté que le bisphénol S favorisait la formation d’adipocytes.

« Cet outil informatique peut être utilisé pour établir un bilan rapide des effets d’un agent chimique, ce qui est souhaitable s’il s’agit d’un substitut proposé pour une substance existante. Il n’apporte pas, en tant que tel, de preuve de toxicité, mais sert à intégrer rapidement un grand nombre d’informations et à hiérarchiser les effets néfastes les plus probables, permettant ainsi de concevoir les études biologiques et épidémiologiques les plus pertinentes », illustre Karine Audouze.

Cet outil est désormais libre d’accès sur la plateforme GitHub. Tout chercheur désireux de tester la toxicité d’un agent peut l’utiliser en développant un dictionnaire propre à cet agent.
Ce projet a été financé par le programme de recherche européen sur la biosurveillance humaine, HBM4EU (https://www.hbm4eu.eu).

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Du nouveau dans l’apprentissage automatique via des systèmes biologiques

COMMUNIQUÉ | 16 SEPT. 2019 - 17H05 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

BASES MOLÉCULAIRES ET STRUCTURALES DU VIVANT

Alors que les méthodes d’apprentissage automatique sont utilisées dans de nombreux domaines, y compris la santé humaine, leur application au monde du vivant est peu explorée à l’échelle moléculaire. Des chercheurs de l’Inra et de l’Inserm, viennent de réaliser un premier pas dans cette direction en créant un réseau neuronal simple dans un extrait cellulaire de bactérie Escherichia coli. Leur méthode permet, entre autres, d‘analyser des prélèvements biologiques humains et de les classer en fonctions de leur concentration en différents métabolites. Publiés dans Nature Communications, ces résultats ouvrent des perspectives en termes de simplification et diminution du coût de certaines analyses biomédicales.

Ces dernières décennies, de nombreux progrès ont été réalisés en apprentissage automatique, y compris récemment en apprentissage en profondeur, le  deep learning. Les méthodes d’apprentissage sont maintenant utilisées dans de nombreuses tâches qui concernent notre vie quotidienne et elles présentent un réel potentiel pour traiter de nombreux problèmes de santé. Ces méthodes s’inspirent notamment des systèmes biologiques, et entre autres, du réseau de neurones de notre cerveau.
Des chercheurs de l’Inra et de l’Inserm ont utilisé des enzymes pour construire un réseau neuronal simple dans un extrait cellulaire de bactérie Escherichia coli (E. coli), qu’ils ont appliqué dans un contexte de diagnostic médical. Ils ont ainsi montré que ce réseau permettait de différencier correctement des échantillons biologiques d’origine humaine et de les classer comme « positif » ou « négatif » en fonction de leur  composition en métabolites.
Afin de tester la robustesse de leur système, les chercheurs l’ont appliqué à la détection de métabolites précis dans des échantillons d’urines humaines 1.

Parmi les métabolites sélectionnés, ils ont choisi l’hippurate pour suivre le traitement probiotique avec E. coli « Nissle 1917 » de la phénylcétonurie, (une maladie neurotoxique caractérisée par l’accumulation d’un acide aminé spécifique, la phénylalanine). En effet, de récents travaux ont montré que le traitement probiotique avec E. coli « Nissle 1917 » permettait une cascade de réactions aboutissant à la conversion de la phénylalanine en hippurate dans le foie des patients atteints de phénylcétonurie2.

Le réseau conçu par l’équipe de recherche a été capable de mettre en évidence l’augmentation de la concentration en hippurate dans les urines chez les patients traités avec ce probiotique.
Les résultats de ces travaux montrent ainsi que la conception d’un dispositif peu coûteux basé sur un extrait cellulaire d’E. coli permet de contrôler l’efficacité d’un traitement en évitant des mesures de spectrométrie de masse plus coûteuses et énergivore.
Le deep learning est un ensemble de méthodes d’apprentissage qui permet à une machine d’apprendre par elle-même, en opposition au mode de fonctionnement classique, sur la base de programmes, où la machine se contente d’exécuter des tâches selon les règles prédéterminées par le programme. Le fonctionnement en deep learning repose sur une structure de type neuronale inspirée du cerveau humain, avec plusieurs « couches » de neurones qui permettent d’apprendre selon un processus « essais-erreurs ».


1 Voyvodic, P. L. et al. Plug-and-play metabolic transducers expand the chemical detection space of cell-free biosensors. Nat. Commun. 10, 1697 (2019).
2 Isabella, V. M. et al. Development of a synthetic live bacterial therapeutic for the human metabolic disease phenylketonuria. Nat. Biotechnol. (2018). doi:10.1038/nbt.4222

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Le cancer et la thyroïde

Le cancer de la thyroïde est-il un cancer fréquent ? Peut-on identifier les causes d'un cancer de la thyroïde ? Comment traite-t-on le cancer de la thyroïde ? Découvrez les réponses à ces questions et à de nombreuses autres dans ce chapitre.

Publié le 3 octobre 2012
 
"Le cancer de la thyroïde est-il un cancer fréquent ?"
Le cancer de la thyroïde est un cancer rare, puisqu'il ne représente en France qu'1% des cancers. Sa fréquence est en revanche plus élevée chez la femme (environ 2 à 3 fois plus que chez l'homme) et variable suivant les régions du monde. Ainsi, la Nouvelle-Calédonie connaît la plus forte fréquence de cancers de la thyroïde chez les femmes.
Ces variations de fréquence suivant les régions géographiques font suspecter des facteurs hormonaux, alimentaires et génétique. En Europe, le taux d'incidence est d'environ 40 par million et par an chez la femme, et 14 par million et par an chez l'homme. L'incidence est de 1 cas par million et par an chez l'enfant.
Depuis les années 1970, on constate que la fréquence des cancers de la thyroïde augmente dans tous les pays développés. Cette augmentation est attribuée pour l'essentiel à de meilleurs moyens de diagnostic comme l'échographie.
Le cancer de la thyroïde est un cancer rare, puisqu'il ne représente en France que 1% des cancers.
Actuellement, on constate qu'entre 3% et 5% des patients atteints de cancer de la thyroïde ont un membre de leur famille atteint aussi d'un cancer de la thyroïde.


"Peut-on identifier les causes d'un cancer de la thyroïde ?"
La seule cause exogène identifiée de cancer de la thyroïde est l'irradiation de la thyroïde survenue pendant l'enfance soit à la suite d'une irradiation externe, soit après une contamination par de l'iode radioactif. Cependant d'autres facteurs pourraient jouer un rôle déterminant comme la carence en iode stable, des prédispositions génétiques, des facteurs hormonaux.
Actuellement, on constate qu'entre 3% et 5% des patients atteints de cancer de la thyroïde ont un membre de leur famille atteint aussi d'un cancer de la thyroïde. Dans le cas de l'accident de Tchernobyl, des incertitudes demeurent sur le rôle respectif des différents isotopes de l'iode (Iode 131 ou isotopes de période plus courte).
Parmi les différents types histologiques de cancers, c'est principalement le cancer de type papillaire qui est radio-induit. C'est également le cancer spontané le plus fréquent. Une anomalie génétique est fréquemment retrouvée dans les cellules cancéreuses des cancers de personnes irradiées pendant l'enfance. Dans les cancers apparus précocement après l'accident de Tchernobyl dans l'ex-URSS, d'autres anomalies génétiques spécifiques ont été observées.

"Comment traite-t-on le cancer de la thyroïde ?"
La guérison du cancer de la thyroïde est obtenue dans 90% des cas.
Lorsque l'examen cytologique est en faveur d'un nodule malin ou suspect, la chirurgie est indiquée. Elle consiste en une ablation totale de la glande thyroïde (thyroïdectomie). Lorsqu'il existe un risque de rechute, un traitement à l'iode 131, un mois après la chirurgie, permet de détruire sélectivement les cellules thyroïdiennes restantes. A la suite de ces interventions, un traitement par hormone thyroïdienne (thyroxine) est prescrit à vie. Cet apport médicamenteux permet de compenser l'absence d'hormones physiologiques et de maintenir le taux de TSH* à une valeur basse, évitant ainsi d'activer des cellules tumorales résiduelles.
La guérison du cancer de la thyroïde est obtenue dans 90% des cas. Elle est plus fréquente chez les sujets de moins de 45 ans, porteurs d'une tumeur de petite taille bien différenciée, que chez les sujets plus âgés et porteurs de tumeurs plus grosses et peu différenciées.
Chez les sujets à risque, ayant subi une irradiation de la thyroïde à dose élevée pendant l'enfance, il est recommandé de pratiquer une palpation et une échographie de la thyroïde tous les 1 à 2 ans. Un traitement par la thyroxine peut être indiqué
* TSH : Thyroid Stimulating Hormon, hormone secrétée par l'hypophyse qui permet de stimuler la thyroïde.

"Pourquoi y a-t-il eu autant de cancers de la thyroïde en Biélorussie, Fédération de Russie et Ukraine après l'accident de la centrale de Tchernobyl ?"
Tchernobyl
Le niveau élevé des doses à la thyroïde s'explique par l'importance des rejets mais aussi par la mise en place tardive de mesures sanitaires entraînant une forte et rapide augmentation des cancers de la thyroïde chez les enfants des régions les plus contaminées de Biélorussie, Ukraine et Fédération de Russie.
Lors de l'accident de Tchernobyl, de grandes quantités d'isotopes radioactifs de l'iode ont été relâchées et se sont dispersées dans l'environnement. L'iode radioactif a été incorporé par inhalation mais surtout par ingestion d'aliments contaminés (en particulier le lait). La contamination, maximale juste après l'accident (fin avril - début mai 1986), a diminué rapidement du fait de la courte période radioactive de l'iode 131*, le plus abondant des iodes radioactifs dispersés. Après 3 périodes (24 jours), 90 % de l'iode radioactif avait disparu et au bout de 10 périodes (80 jours), l'iode radioactif n'était plus détectable (juillet 1986).
Les doses furent supérieures à 1 gray**(Gy) chez plus de 15 000 enfants des régions les plus contaminées par l'accident : la Biélorussie, l'Ukraine et la Fédération de Russie. Or le risque d'augmentation de cancer de la thyroïde chez l'enfant apparaît pour des doses supérieures à 100 milligrays ( 1 milligray = 1 millième de gray). Le niveau élevé des doses s'explique par l'importance des rejets mais aussi par la mise en place tardive de mesures sanitaires comme la distribution de comprimés d'iode ou l'interdiction de consommation des produits frais. Ceci explique la forte et rapide augmentation des cancers de la thyroïde chez les enfants des régions les plus contaminées de Biélorussie, Ukraine et Fédération de Russie après l'accident de Tchernobyl.
Les études menées dans les autres pays européens, moins contaminés que les régions autour de Tchernobyl n'ont pas montré d'augmentation de la fréquence des cancers de la thyroïde (étude du Centre international de la recherche sur le cancer de l'Organisation mondiale de la Santé - Sali D, Cardis E et al Int J of Cancer 1996)
* La radioactivité de l'iode 131 diminue de moitié tous les 8 jours
** Gray : unité utilisée en dosimétrie pour mesurer l'énergie délivrée par les rayons et absorbée dans le tissu cible

"J'ai l'impression qu'il y a de plus en plus de cancers de la thyroïde en France, est-ce à cause de l'accident de Tchernobyl ?"
L'augmentation de l'incidence du cancer de la thyroïde est observée depuis 1970 dans tous les pays développés, et se confirme depuis environ quinze ans, grâce à la généralisation de l'échographie cervicale.
On sait depuis bien avant l'accident de Tchernobyl (1986) que le cancer thyroïdien reste très fréquemment inapparent chez les adultes : alors que les cancers ayant des manifestations cliniques sont rares (14 par million et par an chez l'homme et 40 par million et par an chez la femme), quelle que soit l'origine du décès, des autopsies systématiques retrouvent un cancer de la thyroïde chez 6 à 28 % des adultes*. L'augmentation de l'incidence du cancer thyroïdien est vraisemblablement liée à l'amélioration du dépistage, les tumeurs détectées étant de plus en plus petites.
Cette augmentation d'incidence est observée depuis 1970 dans tous les pays développés, et se confirme depuis environ quinze ans, grâce à la généralisation de l'échographie cervicale qui met aujourd'hui en évidence des nodules thyroïdiens de 2 mm de diamètre. Comme pour tout cancer dépisté précocement, l'incidence augmente mais la mortalité du cancer thyroïdien est en baisse.
* Fukunaga FH. Yatani R. Geographic pathology of occult thyroïd carcinoma. Cancer 36 : 1095-1099, (1975).

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