Une nouvelle cible thérapeutique contre le diabète de type 2 découverte grâce à une maladie rare

COMMUNIQUÉ | 16 OCT. 2020 - 9H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

GÉNÉTIQUE, GÉNOMIQUE ET BIO-INFORMATIQUE | PHYSIOPATHOLOGIE, MÉTABOLISME, NUTRITION

Une nouvelle cible thérapeutique contre le diabète de type 2 vient d’être identifiée par des chercheurs de l’Inserm et de l’Université de Strasbourg, en collaboration avec plusieurs centres hospitaliers européens. Il s’agit de l’ALMS1, une protéine à la fonction encore mal comprise. Celle-ci a été mise en évidence grâce à l’étude d’une maladie rare, le syndrome d’Alström, qui touche différents organes et associe obésité précoce et diabète de type 2. Ces travaux ouvrent la voie au développement d’un nouveau médicament et sont parus dans Diabetes.
Obésité et diabète de type 2 sont fortement intriqués. Ainsi, environ 80% des sujets obèses développent cette pathologie, mais les raisons de cette association ne sont pas encore clairement établies. Pour étudier les liens entre les deux, l’équipe du chercheur Inserm Vincent Marion au laboratoire de génétique médicale (Inserm/Université de Strasbourg) a travaillé sur le syndrome d’Alström, une maladie monogénique[1] extrêmement rare qui touche plusieurs organes et entraine à la fois une obésité et un diabète de type 2.

 par des mutations du gène ALMS1 codant une protéine à la fonction encore mal connue. « Le fait qu’il s’agisse d’une maladie monogénique offrait un point de départ pour étudier les mécanismes complexes du diabète de type 2 », souligne Vincent Marion. L’équipe a découvert que des anomalies du tissu adipeux causées par la perte de fonction d’ALMS1 entrainaient un diabète de type 2 chez les personnes atteintes du syndrome d’Alström. Par ailleurs, chez l’animal, restaurer la fonction de cette protéine rétablissait l’équilibre glycémique. Les chercheurs ont ainsi mis en évidence une nouvelle cible thérapeutique contre le diabète de type 2 : la protéine ALMS1.
Ces résultats sont le fruit de plusieurs années de recherche s’appuyant sur différentes approches cliniques et expérimentales, menées in vivo chez des sujets atteints de la maladie d’Alström et dans un modèle de souris pour cette maladie, ainsi que sur des observations in vitro. Les chercheurs ont identifié des anomalies de structure et de fonction du tissu adipeux chez les personnes atteintes de la maladie d’Alström bien plus importantes que celles constatées chez des sujets obèses présentant la même masse corporelle mais non atteints de cette maladie. Chez la souris, ces anomalies ont été associées à l’incapacité des adipocytes, qui composent le tissu adipeux, à absorber le glucose. « En empêchant les adipocytes d’absorber le glucose, la perte de fonction d’ALMS1 est directement responsable d’un diabète de type 2, ce qui en fait une cible thérapeutique très intéressante », explique Vincent Marion.

ALMS1 cible thérapeutique en cas de diabète
Dans l’étude publiée dans Diabetes, les chercheurs ont voulu évaluer l’intérêt thérapeutique de cette protéine en restaurant l’expression du gène ALMS1 dans leur modèle de souris. Cette manipulation a rétabli l’équilibre glycémique chez ces animaux grâce à l’augmentation de l’absorption du glucose par ces dernières.
Les chercheurs ont également travaillé in vitro avec des adipocytes humains issus de personnes atteintes du syndrome d’Alström dans le but de comprendre les mécanismes moléculaires sous-jacents, permettant d’expliquer pourquoi cette protéine permet de rétablir l’équilibre glycémique. Ils ont découvert que, dans ces cellules du tissu adipeux, la protéine ALMS1 agissait très en aval d’une chaine de signaux moléculaires contrôlée par l’insuline.

« Grâce à ce travail sur un modèle de maladie rare, nous avons découvert une molécule capable à elle seule d’augmenter l’absorption du glucose par les adipocytes et de maintenir un bon équilibre glycémique. Cela en fait une très bonne cible thérapeutique pour lutter contre le diabète de type 2 en général, associé ou non à une obésité », explique Vincent Marion.
En identifiant et en utilisant une molécule capable de cibler cette protéine ALMS1 chez des sujets atteints de diabète de type 2, l’espoir est d’améliorer le contrôle du diabète, indépendamment du taux d’insuline circulant chez ces personnes. Un peptide est déjà en cours de développement.
Les essais précliniques menés chez l’animal sont en cours de finalisation et des essais cliniques devraient débuter en 2021 chez des sujets atteints de diabète de type 2, obèses ou non. A terme, si ce candidat médicament s’avère efficace et sûr, il pourrait être prescrit seul ou en association avec d’autres antidiabétiques qui ciblent d’autres mécanismes moléculaires.

Fort de ces résultats, le chercheur a fondé ALMS Therapeutics, une société destinée à valoriser cette découverte.
[1] Maladie génétique résultant de la mutation d’un seul gène

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Autorisation de mise sur le marché américain d’une molécule issue de la recherche française contre le syndrome de CLOVES et les syndromes apparentés

COMMUNIQUÉ | 07 AVRIL 2022 - 17H59 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

GÉNÉTIQUE, GÉNOMIQUE ET BIO-INFORMATIQUE


Guillaume Canaud – unité 1151 Inserm
L’AP-HP, l’Inserm et Université Paris Cité félicitent les équipes du Pr Guillaume Canaud (hôpital Necker – Enfants malades AP-HP /  INEM – Centre de Médecine Moléculaire – Inserm / Institut Imagine / Université Paris Cité) pour leurs travaux sur l’alpelisib (BYL719) dont l’agence américaine du médicament (FDA) vient d’autoriser la mise sur le marché comme premier et unique traitement pour les patients adultes et pédiatriques de 2 ans et plus atteints du spectre de prolifération liée à une mutation du gène PIK3CA (PROS).

Cette autorisation s’appuie sur les résultats de l’étude EPIK-P1 en données réelles menée par les équipes du Pr Guillaume Canaud (hôpital Necker – Enfants malades AP-HP / INEM Centre de Médecine Moléculaire – Inserm / Institut Imagine / Université Paris Cité) – Promotion Novartis et dont il était l’investigateur principal.
Cette étude rétrospective menée chez 57 patients, dont 44 hospitalisés à l’hôpital Necker – Enfants malades AP-HP, a montré l’efficacité de l’alpelisib (médicament utilisé dans le cancer du sein) dans les syndromes d’hypercroissance dysharmonieuse liés à des mutations activatrices de la voie PIK3CA et également que les patients traités avec cette molécule ont connu une réduction du volume de la lésion cible et une amélioration significative des symptômes et des manifestations liées au PROS2.
Cette étude faisait suite aux travaux menés entre 2016 et 2018 démontrant l’intérêt majeur de cette stratégie thérapeutique pour les patients du syndrome de CLOVES (Congenital Lipomatous Overgrowth, Vascular Malformation, Epidermal Nævi) ou de troubles apparentés qui ont vu leur état de santé et leur qualité de vie s’améliorer de manière significative.
Ils avaient été conduits en preuve de concept chez la souris puis chez 19 patients, adultes et enfants, suivis à l’hôpital Necker-Enfants Malades AP-HP et souffrant de ce syndrome. Les résultats avaient été publiés dans la revue Nature3.
Depuis 2016, un peu plus de 150 patients ont été traités dont deux nourrissons qui ont fait l’objet d’une étude récemment publiée4 .
Les patients souffrant du syndrome de CLOVES (Congenital Lipomatous Overgrowth, Vascular Malformation, Epidermal Nævi) ou de troubles apparentés présentent des déformations majeures et des tuméfactions vasculaires dues à des mutations d’un gène, appelé PIK3CA.
Dans les formes les plus graves, il existe des excroissances de tissu graisseux, des malformations vasculaires, une scoliose, des manifestations touchant le squelette comme un élargissement majeur des os ou encore des déformations d’organes tel que le cerveau ou les reins.
Jusqu’à présent aucun traitement curatif n’était disponible pour ces patients dont le pronostic pouvait être engagé à court ou moyen terme et pour lesquels, les seules options thérapeutiques consistaient en des traitements symptomatiques, et pour les cas les plus graves, à subir des embolisations ou des chirurgies mutilantes pour préserver les organes ou les membres sains.
Cette décision de la FDA récompense le travail inédit d’un médecin chercheur, Guillaume Canaud, qui a identifié une molécule prometteuse, démontré avec son équipe de recherche l’effet bénéfique sur un modèle expérimental développé par leurs soins, traité une cohorte de patients (dont des enfants) avec des résultats prometteurs confirmés ensuite par nombreuses équipes à travers le monde puis par l’essai EPIK-P1 et enfin obtenu, grâce à ces données de vie réelle, une autorisation de mise sur le marché américain.
« Je suis fier de cet aboutissement exceptionnel qui va offrir une possibilité de traitement médicamenteux pour les patients atteints de syndrome de surcroissance ou d’anomalies vasculaires liées à une mutation PI3KCA. Il s’agit du fruit d’un travail pour lequel de multiples équipes de l’hôpital Necker – Enfants malades AP-HP mais également au sein du laboratoire de recherche (Institut Necker – Enfants malades AP-HP – Université Paris Cité) ont travaillé main dans la main avec le laboratoire propriétaire de la molécule (Novartis), les associations de patients et la FDA. Les résultats de l’étude EPIK-P1 découlent de nos découvertes précliniques antérieures. », indique le Pr Guillaume Canaud. « Il s’agit d’une avancée majeure pour l’amélioration de la prise en charge des patients. »
Pour Christine Clerici, présidente de Université Paris Cité « C’est d’abord une excellente nouvelle pour les patients atteints du syndrome de Cloves qui vont enfin pouvoir bénéficier d’un traitement grâce à cette décision majeure de la FDA. C’est également, de la part de communauté scientifique internationale, une importante marque de reconnaissance de la qualité de la recherche et  de l’enseignement français, porteurs d’innovation ! Nous adressons toutes nos  félicitations au Pr. Guillaume Canaud d’Université Paris Cité  et à ses collaborateurs pour cette avancée thérapeutique majeure.»
Pour Gilles Bloch, PDG de l’Inserm « Cette annonce vient non seulement couronner le travail d’excellence menée par une équipe française alliant recherche fondamentale et recherche clinique mais démontre également la capacité d’innovation issue de la recherche que l’Institut mène avec ses partenaires. C’est aussi, et surtout une formidable nouvelle pour les patients en leur offrant l’espoir d’une meilleure qualité de vie»
Pour Martin Hirsch, directeur général de l’AP-HP : « De la recherche fondamentale à l’arrivée d’un nouveau traitement pour des maladies rares, cette autorisation est l’aboutissement d’un partenariat exemplaire et une démarche inspirante comme on aimerait en favoriser beaucoup ».
En France, le traitement par Alpelisib entre dans le cadre d’une autorisation exceptionnelle délivrée par l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé permettant de traiter des patients souffrant de maladies avec un pronostic grave et sans traitement approprié, dans une indication thérapeutique donnée. L’autorisation de mise sur le marché en Europe prendra un peu plus de temps du fait d’une étude clinique randomisée encore en cours.
 
[1] Vijoice® Novartis
[2] Canaud G, et al. – EPIK-P1: Retrospective Chart Review Study of Patients With PIK3CA-Related Overgrowth Spectrum Who Have Received Alpelisib as Part of a Compassionate Use Programme / Presented at the 2021 ESMO Congress; September 17-21, 2021.
[3] Venot, Q., et al. Targeted therapy in patients with PIK3CA-related overgrowth syndrome. Nature 558, 540–546 (2018). https://doi.org/10.1038/s41586-018-0217-9
[4] Morin, G, et al., Treatment of two infants with PIK3CA-related overgrowth spectrum by alpelisib. J Exp Med (2022) 291 (3). https://doi.org/10.1084/jem.20212148

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Interaction entre cœur et cerveau: un nouvel indicateur de l’état de conscience.

COMMUNIQUÉ | 23 OCT. 2017 - 10H45 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE

Comment savoir si un patient est conscient lorsqu’il est incapable de communiquer ? D’après une étude de l’Inserm menée chez 127 patients âgés de 17 à 80 ans, la modification des battements cardiaques en réponse à une stimulation sonore est un bon indicateur de l’état de conscience. C’est ce que montrent Jacobo Sitt, chercheur à l’Inserm et son équipe basée à l’institut du cerveau et de la moelle épinière à l’hôpital Pitié-Salpêtrière, AP-HP dans un article paru dans Annals of neurology. Cet examen facile à réaliser est complémentaire aux tests déjà existants et permet un diagnostic prédictif plus fin, utile à la fois aux médecins et aux familles.

L’étude des troubles de la conscience distingue schématiquement l’état végétatif, dans lequel le patient est éveillé mais non conscient de l’état de conscience minimale qui correspond à un certain degré de conscience. Distinguer ces deux états est très important pour établir un pronostic sur le devenir neurologique du patient, pour informer les proches et mettre ainsi en œuvre un traitement adapté. Tous les outils développés jusqu’à présent pour déterminer l’état de conscience, comme l’électroencéphalogramme (EEG), l’IRM fonctionnelle ou le PET scan, se concentraient sur le cerveau. Ces outils nécessitent soit un équipement lourd, soit des analyses complexes.
Des chercheurs de l’Inserm ont utilisé une approche novatrice : l’exploration de l’interaction entre le cœur et le cerveau.
De précédentes études avaient mis en évidence que les processus « inconscients » du système neuro-végétatif, comme la respiration ou les battements du cœur, pouvaient être modulés par des processus cognitifs conscients. La perception d’une stimulation externe, auditive par exemple, pourrait donc se traduire par un effet sur l’activité cardiaque, et cela d’autant plus facilement que le sujet est conscient.

En étudiant les données de 127 patients en états végétatifs ou de conscience minimale, les chercheurs ont constaté que les cycles cardiaques étaient effectivement modulés par la stimulation auditive uniquement chez les patients conscients ou minimalement conscients. Ils ont également montré que ces résultats étaient complémentaires des résultats obtenus en EEG. La combinaison de ces deux tests (test cardiaque et EEG) améliorant nettement les performances de prédictio

Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives sur une approche globale pour évaluer l’état de conscience des patients. Les chercheurs souhaitent à présent étendre le cadre à d’autres signaux physiologiques modulés par des processus conscients comme la respiration ou la dilatation des pupilles pour mettre au point un outil complet afin de mieux évaluer l’état de conscience au lit du patient.
En quoi consiste le test auditif utilisé ?

Le test consiste à faire écouter des séquences sonores initialement répétitives puis présentant, de manière rare et aléatoire, des variations. Lors de ces perturbations, les chercheurs déterminent si le rythme des battements cardiaques s’en trouve modifié,  traduisant une prise de conscience des bruits environnants.

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Un test génétique autorisé aux Etats-Unis sans prescription médicale

Par Rédacteur le 02.03.2015 à 09h38, mis à jour le 02.03.2015 à 09h38

Pour la première fois, la vente directe au public d’un test génétique de diagnostic médical a été approuvée aux Etats-Unis. Mais la société californienne 23andme ne peut commercialiser son kit que pour le dépistage d'une maladie très rare, le syndrome de Bloom.


GÉNOMIQUE. La Food and Drug Administration (FDA), l’agence fédérale qui réglemente médicaments et traitements médicaux aux États-Unis, vient de donner son feu vert à la société californienne 23andme.  Leader du marché de l’analyse génomique grand public, cette dernière peut désormais proposer à ses clients un test concernant une maladie génétique sans qu’il leur soit nécessaire d’obtenir une prescription médicale. C’est la première fois qu’une telle autorisation est donnée par les autorités de santé américaines et elle fait suite à une polémique qui a éclaté en 2012 entre l'organisme et le société.

Créée en 2006  par Anne Wojcicki  - qui n’est autre que l’épouse de Sergey Brin, le co-fondateur de Google -, 23andme proposait en 2012 à ses clients pour une centaine de dollars une analyse de leur ADN à partir d’un échantillon de salive. (Les prix avaient énormément chuté depuis le début - de 999 dollars à 499, puis à 99 - en raison des progrès des technologies de lecture de l'ADN). Quiconque le souhaitait pouvait ainsi connaître sa disposition génétique à un certain nombre de maladies (cancer, Alzheimer, maladies cardiovasculaires, diabètes, etc.), et obtenir des informations sur ses ancêtres lointains. Des milliers de ces kits avaient été achetés par des particuliers via Internet dans le monde. Les résultats de cette analyse génomique comportaient une interprétation des données brutes fondée sur les plus récents résultats de la recherche, mais ils n’étaient pas pour autant considérés comme des tests de diagnostic génétique. 23andme expliquait cependant que ses clients pouvaient ensuite partager ces éléments avec le médecin de leur choix pour obtenir, s’ils l’estimaient nécessaire, des compléments d’information. Sciences et Avenir avait alors publié un reportage rendant compte de l’une de ces expériences. Puisque la commercialisation de ce kit - réalisée également par Internet – était "essentiellement informative" et "destinée à la recherche et à l’enseignement" selon 23andme, elle n’exigeait donc aux Etats-Unis aucune autorisation formelle des autorités de santé. 23andme précisait cependant sur son site que son kit n’avait pas été officiellement validé par la FDA.

Un kit de diagnostic génétique médical ?
Mais en 2012, 23andme a décidé de soumettre à la FDA une demande visant à transformer son produit en un kit de diagnostic génétique médical. Non convaincue par les preuves de qualité présentées par la société, la FDA s’y est opposé, argumentant que ce type d’information médicale, trop complexe à interpréter, ne devait pas être directement accessible aux consommateurs. D’autant que la découverte potentielle de gènes de prédisposition à des risques de maladies génétiques graves, voire incurables, comportait des risques psychologiques importants pour les personnes concernées. Elle interdisait ainsi à 23andme de continuer à révéler ces informations à ses clients, l’entreprise se pliant à cette exigence. A partir de novembre 2013, elle a donc cessé de fournir des services d’interprétation de généalogie génétique mais a continué tout de même à donner, à ses nouveaux clients, l’accès à l’ensemble de leurs résultats génétiques "bruts". Comme ceux-ci n’étaient plus accompagnés d’une interprétation en termes de risques personnels, le non-spécialiste n’avait donc plus moyen de connaître les "secrets" sur sa santé inscrits dans ses gènes. À l’époque, certains spécialistes américains avaient critiqué la position de la FDA, argumentant que les risques psychologiques liés au fait de connaître sa propension génétique à telle ou telle maladie n’étaient pas aussi grands que le prétendait la FDA.

Le potentiel de fournir aux gens des informations sur des mutations dont ils sont porteurs et qu’ils pourraient transmettre à leurs enfants"

Mais après plusieurs mois de négociations avec 23andme, la FDA vient donc – contre toute attente – de faire volte-face. Elle autorise donc désormais l’entreprise américaine à communiquer à ses clients des éléments de prédisposition concernant une maladie génétique extrêmement rare, appelée syndrome de Bloom (lire encadré ci-dessous). Après des tests vérifiant la validité et la fiabilité du kit – ainsi qu’une évaluation de la compréhension des instructions et des résultats du test auprès d’un échantillon représentatif de la population américaine –, l’agence fédérale considère en effet désormais que ce celui-ci "a le potentiel de fournir aux gens des informations sur des mutations dont ils sont porteurs et qu’ils pourraient transmettre à leurs enfants" indique-t-elle dans son communiqué. Elle ouvre même la voie à d’autres autorisations potentielles à venir, arguant que "dans beaucoup d’autres situations de ce type, les consommateurs ne devraient pas avoir besoin de passer par un médecin pour accéder directement à leur information génétique personnelle" et savoir ainsi s’ils sont ou non porteurs d’un défaut génétique héréditaire. Elle révèle ainsi son intention d’exempter ce type de test, dans un futur proche, de la nécessité d’obtenir une autorisation préalable auprès des autorités de santé.

Qu’est-ce que le syndrome de Bloom ?

Le syndrome de Bloom est une maladie héréditaire extrêmement rare, due à des mutations au niveau d’un gène appelé BLM. Son mode de transmission est dit « autosomique récessif », ce qui signifie qu’il faut hériter deux copies du gène défectueux (l’un de son père, l’autre de sa mère) pour développer la maladie. Les porteurs d’une seule copie mutée ne sont pas affectés, mais si un couple de porteurs a des enfants, ceux-ci ont 25% de risque d’être atteints du syndrome de Bloom. Découverte et décrite en 1954 par David Bloom, dermatologue new-yorkais, le syndrome survient parce que les mutations du gène BLM conduisent à la formation anormale de certaines protéines appelées hélicases. Or, ces protéines sont impliquées dans des processus cellulaires cruciaux.

Seuls quelques 300 cas ont été documentés jusqu’à présent à travers le monde, dont 25% chez des personnes d’origine juive ashkénaze, en raison probablement du niveau élevé d’endogamie au sein de ces populations au cours de leur histoire.  Le syndrome de Bloom se caractérise par une forte prédisposition à développer « de multiples cancers très tôt dans la vie, tout comme des infections récurrentes, des maladies pulmonaires chroniques, des dépigmentations cutanées et le diabète » de l’adulte, peut-on lire sur le site www.23andme.com. Les victimes de la maladie sont habituellement de petite taille – ce qui reste un des mystères de ce syndrome.  Le test développé par 23andme ne détecte qu’une mutation particulière du gène BLM, appelée BLM-Ash, qui est responsable pour la majorité des cas de syndrome de Bloom chez les Ashkénazes..

Le revirement de la FDA
Pourquoi un tel revirement ? La FDA n’avait approuvé jusqu’ici qu’une poignée de tests de dépistage de maladies spécifiques. Or, comme l’explique la revue scientifique Nature, le nombre de test génétiques aujourd’hui possibles est devenu astronomique – et la FDA "ne peut plus continuer à appliquer l’approche laborieuse qu’elle a utilisé jusqu’à présent" pour approuver ce genre de tests. Elle affirme ne pouvoir plus s’assurer que de la qualité des dispositifs utilisés et du sérieux des entreprises qui les réalisent. Dans cette perspective de libéralisation, le kit de détection de prédisposition au syndrome de Bloom, dont elle vient d’accorder le droit de commercialisation à 23andme, est en fait "ballon d’essai", puisqu’il s’agit en fait d’une maladie extrêmement rare, dont on connaît la cause génétique. En outre, comme il s’agit de dépister des porteurs sains et adultes de la mutation génétique concernée, le risque ne concerne pas directement les personnes testées, mais leur éventuelle descendance.

Anne Wojcicki , patronne de 23andme, s’est dite bien sûr satisfaite de cette décision dans une lettre adressée à ses clients le 19 février. "Il s’agit d’un important premier pas vers l’accomplissement de notre compromis de redonner aux consommateurs américains l’accès à leurs bilans génétiques de santé. Cela nous fournit également un cadre légal pour la présentation de futures demandes."
Rappelons qu’en France, la législation en vigueur (Arrêté du 27 mai 2013 "définissant les règles de bonnes pratiques applicables à l'examen des caractéristiques génétiques d'une personne à des fins médicales") interdit à une entreprise de proposer ce type de tests directement aux consommateurs. Le dépistage génétique ne peut être prescrit que par un médecin agréé, concernant la maladie spécifique pour laquelle la personne à tester présente un risque, et réalisé par des laboratoires autorisés. Mais, en France comme ailleurs, chacun a accès, via Internet, aux services de 23andme et de ses nombreux concurrents…

Par Ana Gerschenfeld

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