L’injection intra-articulaire de toxine botulique en cas d’arthrose douloureuse de la base du pouce permet de réduire la douleur à 3 mois

24 JUIN 2022 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | NON CLASSIFIÉ(E)
 

Arthrose de la main © Fotalia

L’équipe du service de rééducation et de réadaptation de l’appareil locomoteur et des pathologies du rachis de l’hôpital Cochin-Port Royal AP-HP, de l’Inserm et d’Université Paris Cité, coordonnée par le Professeur Christelle Nguyen, a comparé les effets de l’injection intra-articulaire de toxine botulique de type A (Botox®) à celle de sérum salé en cas d’arthrose douloureuse de la base du pouce (rhizarthrose). Les résultats de cet essai, soutenu par l’AP-HP dans le cadre du Contrat de Recherche Clinique 2016 ont fait l’objet d’une publication le 23 juin dans la revue Lancet Rheumatology.

L’arthrose de la main est une des maladies les plus fréquentes de l’appareil locomoteur. Elle touche essentiellement les femmes après 45 ans et peut affecter les doigts longs et la base du pouce. L’arthrose de la main entraîne des douleurs, une perte de mobilité articulaire, une gêne esthétique et des limitations dans les activités manuelles du quotidien. En dehors de l’orthèse de repos rigide sur mesure1, aucun traitement médicamenteux ou non médicamenteux n’a démontré son efficacité avec un haut niveau de preuve dans le traitement de l’arthrose de la base du pouce. Pour les phases aigüe et subaiguë2 de la maladie, les injections intra-articulaires de corticoïdes peuvent être proposées, mais sont moins efficaces que dans le genou. Il n’existe donc pas aujourd’hui de traitements intra-articulaires dans l’arthrose de la base du pouce ayant fait la preuve de son efficacité sur la douleur à court et moyen termes. La toxine botulique de type A est utilisée en neurologie et en médecine esthétique pour ses propriétés parésiantes. Les études précliniques et cliniques ont montré que la toxine botulique de type A avait également des propriétés analgésiques par inhibition de certains neurotransmetteurs de la douleur (substance P, glutamate, peptide relié au gène calcitonine) à la fois au niveau périphérique et central. L’équipe de recherche a donc émis l’hypothèse que son injection intra-articulaire pourrait réduire la douleur à court terme.

L’équipe de recherche a mené un essai monocentrique randomisé contrôlé en double aveugle comparant l’injection intra-articulaire de toxine botulique de type A (Botox®) à l’injection intra-articulaire de sérum salé pour l’arthrose douloureuse de la base du pouce.

Au total, 60 participants ayant une arthrose douloureuse de la base du pouce, répondant aux critères de l’American College of Rheumatology de 19903, ont été inclus : 30 participants dans le groupe expérimental qui ont reçu une injection intra-articulaire échoguidée (articulation trapézo-métacarpienne) d’1 ml de Botox® (50 unités) et 30 participants dans le groupe témoin qui ont reçu une injection intra-articulaire échoguidée d’1 ml de sérum salé.Les participants des deux groupes avaient une orthèse de repos rigide sur mesure.

Le critère d’évaluation principal était la réduction moyenne par rapport à l’inclusion de la douleur de la base du pouce sur une échelle numérique (0, pas de douleur, à 100, douleur maximale) 3 mois après l’injection.

Les critères d’évaluation secondaires étaient la réduction moyenne par rapport à l’inclusion de la douleur de la base du pouce à 1 et à 6 mois, la réduction moyenne des limitations d’activité spécifiques à la main, le pourcentage de répondeurs OARSI-OMERACT4 et la consommation d’antalgiques et d’anti-inflammatoires non stéroïdiens à 3 et à 6 mois.

À l’inclusion, l’âge moyen des participants était de 64,9 ans, leur douleur moyenne était de 60 points sur 100 et 80% des participants étaient des femmes. À 3 mois, la réduction moyenne de la douleur de la base du pouce a été plus importante dans le groupe expérimental que dans le groupe témoin : la douleur a diminué de 25,7  points sur 100 dans le groupe expérimental contre 9,7   points sur 100 dans le groupe témoin, soit une différence absolue de 16 points sur 100.  Aucune différence n’a été détectée pour les critères d’évaluation secondaires à 3 et à 6 mois. Aucun effet indésirable considéré comme sévère n’a été observé.

En conclusion, l’injection intra-articulaire de 50 unités de Botox® associée au port d’une orthèse de repos rigide sur mesure permet de réduire la douleur à 3 mois chez les patients ayant une arthrose douloureuse de la base du pouce.

L’équipe de recherche envisage maintenant de mener une étude à grande échelle, dans plusieurs centres, visant à optimiser la dose de Botox® et le schéma d’injection.
 

[1] Rannou F et al. Ann Intern Med. 2009
[2] Se dit d’un état pathologique ou d’une maladie dont les symptômes sont de faible intensité mais se prolongent et ne s’atténuent que faiblement.
[3] Critères adaptés à l’arthrose de la base du pouce – douleur ou raideur de la base du pouce et élargissement de l’articulation ou déformation de l’articulation
[4] liste de critères pour mesurer l’échelle de la douleur

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Phagothérapie : un modèle pour prédire son efficacité face aux bactéries pathogènes

17 MAI 2022 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | IMMUNOLOGIE, INFLAMMATION, INFECTIOLOGIE ET MICROBIOLOGIE | SANTÉ PUBLIQUE

Photo (colorisée) de microscopie électronique à balayage d’une bactérie lysée par les phages (©L. Debarbieux, Institut Pasteur ; M. and C. Rohde, Helmholtz Centre for Infection Research).

L’antibiorésistance constitue aujourd’hui un défi majeur de santé publique, associé à une mortalité importante. Les bactériophages, ces virus « tueurs » de bactéries, pourraient constituer une solution afin de lutter contre les pathogènes résistants aux antibiotiques, mais leur développement clinique se heurte à plusieurs obstacles. Pour lever les freins, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, Université Sorbonne Paris Nord et Université Paris-Cité au sein du laboratoire IAME, en étroite collaboration avec des scientifiques de l’Institut Pasteur et de l’AP-HP, ont développé un modèle qui permet de mieux prédire l’efficacité de la phagothérapie. Il pourrait être utilisé pour mettre au point des essais cliniques plus robustes. Les résultats sont publiés dans la revue Cell Reports.

La découverte des antibiotiques a révolutionné l’histoire de la médecine au 20e siècle, permettant de lutter efficacement contre des bactéries pour lesquelles il n’y avait jusqu’alors pas de traitement. Cependant, l’antibiorésistance – phénomène durant lequel les bactéries deviennent résistantes aux antibiotiques suite à une utilisation massive et répétée de ces médicaments – est devenue un problème de santé publique majeur au cours des dernières décennies. On estime que ces bactéries résistantes sont responsables chaque année de 700 000 décès à travers le monde. Or, la découverte de nouveaux agents antibactériens stagne depuis plusieurs années.

Dans ce contexte, la phagothérapie a récemment suscité un regain d’intérêt. Cette approche thérapeutique se fonde sur l’utilisation de bactériophages qui ciblent et détruisent les bactéries pathogènes, mais sont incapables d’infecter l’être humain. Si le concept existe depuis longtemps, son développement clinique a été entravé par plusieurs limites.

Contrairement aux médicaments « classiques », les bactériophages sont des produits biologiques complexes, dont l’action dans l’organisme, la dose optimale ou la voie d’administration la plus efficace sont difficiles à étudier et à anticiper.

Afin de lever certains de ces obstacles, l’équipe de recherche menée par le chercheur Inserm Jérémie Guedj, en collaboration avec l’équipe de chercheurs de l’Institut Pasteur, dirigée par Laurent Debarbieux, a développé un nouveau modèle mathématique qui permet de mieux définir les interactions entre les bactériophages et la bactérie pathogène Escherichia coli chez l’animal et d’identifier les paramètres clés qui conditionnent l’efficacité de la phagothérapie.

Accompagner le développement clinique

Plusieurs données issues d’expériences in vitro et in vivo ont été utilisées pour construire ce modèle. Les chercheurs et chercheuses se sont notamment appuyés sur les paramètres d’infection des bactériophages déterminés au laboratoire (par exemple la durée du cycle infectieux des bactéries, le nombre de virus libérés quand une bactérie est détruite…) et sur des informations collectées lors d’expériences réalisées à l’aide d’un modèle d’infection pulmonaire chez la souris.

Une partie des animaux avait été infectée par une souche d’E. Coli bioluminescente (pour mieux la suivre dans l’organisme). Parmi eux, certains avaient été traités avec des bactériophages, selon différentes doses et voies d’administration. Les quantités de bactéries et de bactériophages ainsi mesurées au cours du temps ont permis d’alimenter le modèle mathématique et de tester quels étaient les paramètres les plus importants pour obtenir une phagothérapie efficace.

En utilisant leur modèle, les scientifiques montrent que la voie d’administration est un paramètre important à prendre en compte pour améliorer la survie des animaux : plus celle-ci permet une arrivée rapide des bactériophages au contact des bactéries, plus elle est efficace. Dans le modèle animal, la phagothérapie par voie intraveineuse était ainsi moins performante que la voie intra-trachéale car le nombre de bactériophages atteignant les poumons était plus faible. Par contre, par voie intra-trachéale, le modèle suggère que la dose de médicament donnée conditionne peu l’efficacité de cette thérapie.

Autre point important : cette modélisation intègre des données portant sur la réponse immunitaire des animaux, dans le contexte de la phagothérapie. Le modèle confirme et étend le principe que les bactériophages agissent en synergie avec le système immunitaire des animaux infectés, permettant une élimination plus efficace des bactéries pathogènes.

« Dans cette étude, nous proposons une nouvelle approche pour rationaliser le développement clinique de la phagothérapie, qui connait encore à l’heure actuelle des limites. Notre modèle pourrait être réutilisé pour prédire l’efficacité de n’importe quel bactériophage contre la bactérie qu’il cible, dès lors qu’un nombre limité de données in vitro et in vivo sont disponibles sur son action. Au-delà de la phagothérapie, le modèle pourrait aussi être utilisé pour tester des thérapies anti-infectieuses fondées sur l’association entre bactériophages et antibiotiques », conclut Jérémie Guedj.

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VIH : le traitement précoce, clé de la rémission

16 JAN 2024 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | IMMUNOLOGIE, INFLAMMATION, INFECTIOLOGIE ET MICROBIOLOGIE


Les personnes vivant avec le VIH doivent prendre un traitement antirétroviral à vie pour empêcher la multiplication du virus dans l’organisme. Cependant, certaines personnes qualifiées de « contrôleurs post-traitement » ont pu interrompre leur traitement tout en maintenant une charge virale indétectable durant de nombreuses années. La mise en place d’un traitement précoce pourrait favoriser ce contrôle du virus sur le long terme après l’arrêt du traitement. Des chercheurs de l’Institut Pasteur, du CEA, de l’Inserm, d’Université Paris Cité et de l’Université Paris-Saclay, en collaboration avec l’Institut Cochin (Inserm/CNRS /Université Paris Cité), et avec le soutien de MSD Avenir et l’ANRS MIE, ont identifié, à l’aide d’un modèle animal, une fenêtre d’opportunité pour mettre en place un traitement qui favorise la rémission de l’infection par le VIH : initier le traitement à quatre semaines après l’infection permettrait de contrôler le virus sur le long terme suite à l’arrêt d’un traitement antirétroviral suivi pendant deux ans. Ces résultats renforcent l’intérêt du dépistage précoce et de la prise en charge le plus tôt possible des personnes avec VIH. Ces résultats ont été publiés dans la revue Nature Communications le 11 janvier 2024.

L’étude de la cohorte VISCONTI, composée de trente sujets dits « contrôleurs post-traitement », a apporté la preuve du concept d’un état de rémission possible et durable des personnes vivant avec le VIH. Ces personnes ont bénéficié d’un traitement précoce, maintenu pendant plusieurs années. Puis, à l’interruption de leur traitement antirétroviral, elles ont été capables de contrôler leur virémie pendant une période dépassant dans certains cas les 20 ans. L’équipe de l’étude VISCONTI avait suggéré à l’époque (en 2013) que commencer un traitement précocement pourrait favoriser ce contrôle du virus, mais cela restait à démontrer.

Dans cette nouvelle étude, les scientifiques ont utilisé un modèle primate d’infection par le SIV1 afin de pouvoir maîtriser tous les paramètres (sexe, âge, génétique, souche du virus, etc.) susceptibles d’impacter le développement des réponses immunitaires et la progression vers la maladie. Ils ont donc comparé les individus qui ont reçu deux ans de traitement, soit peu de temps après l’infection (en phase aiguë), soit plusieurs mois après l’infection (en phase chronique), soit qui n’ont pas été traités.

Les résultats, reproductibles, montrent que le traitement précoce mis en place dans les quatre semaines qui suivent l’infection (comme ce fut le cas pour la plupart des participants à l’étude VISCONTI) favorise très fortement le contrôle viral après interruption du traitement. On constate que cet effet protecteur est perdu si le traitement est démarré à peine cinq mois plus tard.

« Nous montrons l’association entre le traitement précoce et le contrôle de l’infection après interruption du traitement et notre étude indique l’existence d’une fenêtre d’opportunité pour favoriser la rémission de l’infection par le VIH », commente Asier Sáez-Cirión, responsable de l’unité Réservoirs viraux et contrôle immunitaire à l’Institut Pasteur, et co-auteur principal de l’étude.

Par ailleurs, les scientifiques montrent que le traitement précoce favorise la mise en place d’une réponse immune efficace contre le virus. Les cellules immunitaires T CD8 antivirales développées dans les premières semaines de l’infection ont certes un potentiel antiviral très limité. Cependant, la mise en place d’un traitement précoce et prolongé, favorise le développement des cellules T CD8 mémoire qui ont une capacité antivirale plus importante et sont ainsi capables de contrôler efficacement le rebond viral qui apparait après interruption du traitement.

« On constate que le traitement précoce maintenu pendant deux ans optimise le développement des cellules immunitaires. Elles acquièrent une mémoire efficace contre le virus, pour l’éliminer naturellement lors du rebond viral après arrêt du traitement » explique Asier Sáez-Cirión.

Ces résultats confirment l’intérêt du dépistage précoce et de la prise en charge le plus tôt possible des personnes avec VIH.

« Un début de traitement six mois après l’infection, délai qui montre une perte d’efficacité dans notre étude, est déjà considéré comme très court par rapport à ce qui se passe en clinique actuellement, où la plupart des personnes avec VIH démarrent leur traitement des années après l’infection à cause du dépistage trop tardif » constate Roger Le Grand, directeur de l’infrastructure IDMIT et co-auteur principal de l’étude. « L’effet du traitement précoce sera double : au niveau individuel, car le traitement précoce empêche la diversification du virus au sein de l’organisme et préserve et optimise les réponses immunitaires contre le virus ; et au niveau collectif, car il évite la possibilité de transmettre le virus à d’autres personnes », ajoute Asier Sáez-Cirión.

Enfin, ces résultats devraient guider le développement de nouvelles immunothérapies visant les cellules immunitaires impliquées dans la rémission de l’infection par le VIH.

1 SIV : le virus d’immunodéficience simienne touche exclusivement les primates non humains et récapitule chez l’animal les paramètres principaux de l’infection de l’humain par le VIH.

Il s’agit des résultats princeps de l’étude p-VISCONTI démarrée en 2015 en collaboration avec les institutions citées plus haut et qui a reçu un financement de MSD Avenir et le soutien de l’ANRS MIE dans le cadre du consortium RHIVIERA.

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Les conséquences d’une exposition précoce aux perturbateurs endocriniens sur les fonctions reproductrices

18 NOV 2021 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE
 

Astrocyte né pendant la période infantile (rouge) (période de 7 à 20 jours après la naissance) arrimé à un corps cellulaire de neurone à GnRH (vert). Les prolongements des astrocytes sont marqués en blanc.© Vincent Prévot, Inserm.

Des chercheuses et chercheurs de l’Inserm, du CHU de Lille et de l’Université de Lille, au sein du laboratoire Lille Neuroscience et Cognition, ont découvert un des mécanismes par lequel les perturbateurs endocriniens peuvent altérer le développement des fonctions reproductrices des individus dès la naissance. À l’échelle neuronale, ils ont observé chez l’animal comment une exposition à de faibles doses de bisphénol A (un perturbateur endocrinien reconnu) quelques jours après la naissance, perturbe l’intégration des neurones à GnRH dans leur circuit neural et altère leur activité de régulation des fonctions reproductrices. Les résultats de cette étude font l’objet d’une publication dans la revue Nature Neuroscience.

Chez les mammifères, la reproduction est régulée par les neurones à GnRH, une population de neurones qui, au cours du développement embryonnaire, apparaît au niveau du nez puis migre vers le cerveau jusqu’à l’hypothalamus. Bien établis dans le cerveau à la naissance, ces neurones contrôleront tous les processus associés aux fonctions reproductrices : la puberté, l’acquisition des
caractères sexuels secondaires et la fertilité à l’âge adulte.

Pour assurer leurs fonctions, les neurones à GnRH doivent s’entourer d’un autre type de cellules neurales : les astrocytes. L’arrimage de ces dernières aux neurones à GnRH est une étape déterminante pour leur intégration dans le réseau neuronal. La rencontre entre ces deux types de cellules survient à la période dite de « mini-puberté », qui débute une semaine après la naissance chez les mammifères, lors de la première activation des neurones à GnRH (c’est à ce moment qu’ont lieu les premières sécrétions des hormones sexuelles).

« Un échec de l’intégration des neurones à GnRH lors de la mini-puberté peut entraîner une prédisposition à développer des troubles de la puberté et/ou de la fertilité, mais aussi affecter potentiellement le développement du cerveau et ainsi entraîner des troubles de l’apprentissage ou encore des désordres métaboliques tels qu’un surpoids », explique Vincent Prévot, directeur de recherche à l’Inserm et dernier auteur de l’étude.

Mais comment se déroule cette rencontre entre neurones à GnRH et astrocytes ? Selon les résultats de ces travaux, les astrocytes n’arrivent pas là par hasard mais répondent à des signaux moléculaires émis par les neurones à GnRH, qui les recrutent dès leur apparition dans l’hypothalamus.

L’exposition précoce au bisphénol A empêche la communication entre les neurones à GnRH et les astrocytes

Pour aller plus loin, les chercheurs ont souhaité comprendre l’importance de cette rencontre entre astrocytes et neurones à GnRH dans le développement des fonctions reproductrices des mammifères lors de la période de mini-puberté. De récentes études ayant montré que le réseau neuronal à GnRH est particulièrement sensible aux perturbateurs endocriniens et qu’il existe une association entre ces derniers et les troubles de la puberté, les chercheurs se sont intéressés à l’impact de l’exposition à l’un de ces perturbateurs endocriniens, le bisphénol A, chez le rat.

Le bisphénol A est un composé utilisé dans la fabrication industrielle des plastiques dont le caractère perturbateur endocrinien est aujourd’hui largement reconnu. Il est utilisé par exemple dans la fabrication de récipients alimentaires tels que les bouteilles et biberons. On le retrouve également dans les films de protection à l’intérieur des canettes et des boîtes de conserve ou encore sur les tickets de caisse où il est utilisé comme révélateur. En France, le bisphénol A est interdit dans les biberons et autres contenants alimentaires depuis 2015. Il a été remplacé par des substituts comme le bisphénol S ou BPS ou le bisphénol B ou BPB qui suscitent eux aussi des interrogations quant à leur innocuité.
« Malgré son interdiction, le bisphénol A est toujours présent dans notre environnement du fait de la dégradation lente des déchets plastiques, mais également car il se trouve dans des contenants alimentaires achetés avant 2015 et qui ont été conservés. Avec le recyclage des déchets, le bisphénol A contenu dans des plastiques datant d’avant 2015 a également pu se retrouver dans des produits neufs », explique Vincent Prévot.

Pendant les 10 jours suivant la naissance, des rats femelles ont reçu des injections de bisphénol A à faibles doses. Grâce à une technique de marquage des astrocytes, les chercheurs ont pu observer que sous l’effet du bisphénol A, les astrocytes ne parviennent pas à s’arrimer de manière permanente aux neurones à GnRH. L’absence d’une telle association entre ces cellules nerveuses entraîne alors un retard pubertaire ainsi qu’une absence de cycle œstral chez les rates adultes (équivalent du cycle menstruel chez la femme), ce qui suggère que les fonctions reproductives sont affectées.

« Nos résultats soulèvent l’idée que l’exposition précoce à des produits chimiques en contact avec les aliments, tels que le bisphénol A, peut perturber l’apparition de la puberté et avoir un impact durable sur les fonctions reproductrices, en empêchant les neurones à GnRH de construire, dans l’hypothalamus, un environnement approprié et nécessaire à leur rôle de chef d’orchestre de la fertilité », explique Ariane Sharif, Maître de Conférences à l’Université de Lille qui a codirigé l’étude.

Dans la continuité de ces travaux, les scientifiques cherchent désormais à comprendre par quel mécanisme précis le bisphénol A empêche la communication entre les neurones à GnRH et les astrocytes. Une des hypothèses avancées est que le bisphénol A pourrait agir directement sur les récepteurs des astrocytes et les empêcher de s’arrimer aux neurones à GnRH. L’équipe de recherche s’intéresse par ailleurs à l’action du bisphénol A sur l’ADN et aux traces qu’il pourrait y laisser.

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